在所有KRAS突变类型中，G12D（35%）、G12V（29%）和G12C（21%）突变最为普遍。需要指出的是，KRAS G12D和KRAS G12C只是氨基酸在同一密码子上的突变变体，但它们在不同类型的癌症中有不同的发生率。在癌细胞中，突变的KRAS处于组成型激活状态，从而导致下游信号通路的激活，例如RAS-RAF-MEK-ERK或PI3K-AKT。KRAS G12D在胰腺癌（PAAD，约2/3）和结肠直肠癌（CRC，50%）的突变率很高，因此，开发针对KRAS G12D的抑制剂迫在眉睫，而这一领域的研究仍处于早期阶段。预计这些研究将为更多患者带来新的治疗选择。
针对G12D突变体的KRAS靶向治疗药物研发已成为备受关注的方向之一。目前，全球范围内已经有多家公司在开发靶向KRAS G12D的小分子抑制剂。
MRTX1133：已在胰腺癌中展现初步疗效
MRTX1133是一种全新的KRAS G12D抑制剂，它在多种实体肿瘤模型中表现出肿瘤消退的潜力，包括胰腺癌和结肠直肠癌。根据临床前研究，在11例胰腺癌模型中，MRTX1133使8例模型中的肿瘤消退。
RMC-9805：早期试验正在推动
RMC-9805是一种靶向KRAS G12D的新型口服靶向药，目前正在推动进行I/IB期临床试验，预计将纳入多达290名患者。
AST-001：国研新药临床试验正在招募
AST-001是一种由国家研究自主开发的创新药物。据该药企的官方网站公布的信息，AST-001是全球首款进入临床申报阶段的小分子药物，专门针对KRAS G12D突变。它属于"First-In-Class"类别，具有广泛的抗癌作用和出色的安全性。在临床前的药效实验中，AST-001在多个携带KRAS G12D突变的PDX模型中展现出强大的抗癌活性。此外，AST-001具备独特的结构，使其能够有效穿越血脑屏障，同时在多种脑瘤模型中也表现出卓越的抗癌效果。
目前，AST-001的临床试验正在积极推进，招募的患者包括多种患有KRAS G12D突变的实体瘤患者，例如胰腺癌、肺癌、结肠癌、胆管癌等。这一新药为癌症患者提供了希望，尤其是那些患有难治性肿瘤的患者。
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参考资料：
1、Nat Rev Drug Discov. 2020 Dec;19(12):902.
2、J Biol Markers. 2021 Jun;36(2):33-39.
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