FDA批准WELIREG联合LENVIMA用于晚期透明细胞肾细胞癌，首个双口服新方案

WELIREG（贝组替凡/belzutifan）是默克（MSD）研发的全球首个口服HIF-2α抑制剂，LENVIMA（仑伐替尼/lenvatinib）是卫材研发的多靶点VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。两药联用（双口服方案）于2026年9月25日获FDA批准，用于治疗经PD-1或PD-L1抑制剂治疗后进展的、伴透明细胞成分的晚期肾细胞癌（ccRCC）成人患者。这是全球首个获批的"HIF-2α抑制剂+VEGFR-TKI"联合疗法，两个药均为每日一次口服，无静脉输液。

III期LITESPARK-011（NCT04586231）入组747例PD-1/PD-L1治疗进展的晚期ccRCC患者，1:1随机接受belzutifan 120mg QD + lenvatinib 20mg QD（n=371）或cabozantinib 60mg QD（n=376）。预设中期分析：中位PFS 14.6个月 vs 10.6个月（HR=0.74，95%CI 0.61-0.89，p=0.001）；ORR 53% vs 40%（p=0.0002）；DOR约为卡博替尼组2倍；最终分析OS 33.7 vs 28.6个月（HR 0.85，95%CI 0.70-1.03）未达统计学显著。详细亚组数据将在2026年ESMO马德里大会公布。

ccRCC约90%存在VHL抑癌基因失活，导致HIF-2α在细胞内持续累积"卡住开开关"——直接驱动VEGF/PDGF/Cyclin D1/GLUT1/EPO等下游促增殖、促血管生成基因转录。贝组替凡结合HIF-2α PAS-B结构域变构口袋，阻止其与HIF-1β(ARNT)异二聚化，从上游关断整个HIF-2转录程序；仑伐替尼抑制VEGFR1-3/FGFR1-4/PDGFRα/KIT/RET，从下游阻断肿瘤新生血管信号（且FGFR覆盖可对抗VEGF抑制后的旁路代偿）。两药分别作用于同一致癌轴的"总开关"和"执行端"，形成更完整的双重阻断，而非两种TKI的简单叠加，这是PFS显著优于单药卡博的生物学基础。

LITESPARK-011中97.6%患者出现TRAE，≥3级TRAE 71.6%，致死性AE 5%。最常见AE：贫血69%（HIF-2α抑制的on-target效应，因EPO下调）、高血压59%、腹泻53%、疲劳45%、AST/ALT升高、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞减少、低钠、肌酐升高、恶心、甲减、食欲下降、血小板减少、高钾、脂肪酶升高、蛋白尿、低镁/钙、皮疹、口腔炎等。严重AE 54%：缺氧6%、肺炎5%、低钠3.2%、急性肾损伤3%、出血2.7%、贫血2.7%、心衰2.4%。黑框警告：胚胎-胎儿毒性（贝组替凡可使激素避孕药失效，需非激素避孕）；需定期监测贫血（输血/ESA）、缺氧（SpO₂/吸氧/停药）、LVEF（基线<50%安全性未确立）、血压。

卡博替尼(cabozantinib)是多靶TKI（MET/VEGFR/AXL/RET/KIT），作为IO耐药后常用单药；纳武利尤单抗(nivolumab)单药是VEGF-TKI耐药后的选择（CheckMate 025）；依维莫司(everolimus)为mTOR抑制剂，是早期三线选择（LITESPARK-005中贝组替凡单药ORR 22.7% vs 依维莫司3.5%已证明优于依维莫司）。本次获批的belzutifan+lenvatinib是PD-1/PD-L1进展后首个在III期头对头击败cabozantinib（PFS HR 0.74，ORR 53%vs40%）的新机制组合，全部口服，为患者提供了第一个"HIF-2α+TKI"新机制选项。

OS在最终分析时为33.7 vs 28.6月（HR 0.85，95%CI 0.70-1.03），未达统计显著，可能原因：①后线治疗交叉（卡博组进展后可接受HIF-2α等新药）稀释OS差异；②中期PFS显著阳性触发提早公布，OS事件成熟度不足；③ccRCC后线选择日益丰富，OS受多线治疗影响。PFS和ORR高度显著+机制全新靶点+双口服便利+DOR翻倍，对于有症状/肿瘤负荷大需要快速缓解的患者临床价值明确；OS未达显著提示需长期随访和真实世界数据验证，选择应个体化。

贝组替凡WELIREG目前FDA已有4项批准：①2021年8月：VHL病相关RCC/CNS血管母细胞瘤/胰腺NET（LITESPARK-004，ORR 49.2%）；②2023年12月：既往PD-1/PD-L1+VEGF-TKI治疗后进展的晚期ccRCC单药（LITESPARK-005 vs everolimus PFS HR 0.75）；③2026年6月12日：中高危/高危ccRCC术后辅助治疗联合帕博利珠单抗（LITESPARK-022，DFS HR 0.72）；④2026年9月25日（本次）：PD-1/PD-L1进展后ccRCC联合LENVIMA双口服。仑伐替尼在肾癌已获批一线联合Keytruda（CLEAR）、二线联合依维莫司。

推荐剂量：WELIREG(belzutifan) 120mg口服每日一次（3片40mg）；LENVIMA(lenvatinib) 20mg口服每日一次（2粒10mg）。两药可与/不与食物同服，每日固定时间。不良反应时按阶梯减量：belzutifan 120→80→40mg→停药；lenvatinib 20→14→10→8mg。因AE：belzutifan剂量中断69%/减量35%/永久停药17%；lenvatinib中断72%/减量67%/永久停药23%，剂量管理是临床关键。

基线必查：①血常规（Hb，贫血69%需定期复查）；②血氧饱和度（静息+活动后SpO₂）；③心电图+超声心动图LVEF（基线<50%安全性未确立）；④血压（高血压59%）；⑤甲状腺功能；⑥肝肾功能（AST/ALT/肌酐/蛋白尿）；⑦电解质（钠/钾/镁/钙）；⑧妊娠试验（黑框警告，非激素避孕）；⑨凝血功能。治疗前2月每2周复查，之后每4-8周复查；影像每6-8周评估疗效；出现气促、黑便、严重乏力、水肿立即就医。

截至2026年9月该方案仅在美国FDA获批。中国可及路径：①国内现有标准方案（阿昔替尼、依维莫司、纳武利尤单抗、仑伐替尼等off-label需医生评估）；②海南博鳌乐城等特许医疗区申请先行使用；③通过可愈有道对接MSKCC/日本癌研有明/藤田医科大学病院等海外医院二诊和治疗；④关注国产HIF-2α抑制剂（III期临床）及港澳地区药物注册；⑤通过多中心临床试验入组（免费+规范随访）。不建议通过代购/原料药自行用药，因贫血/缺氧/心功能AE无医生监测可致命。

2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于10月在西班牙马德里召开，LITESPARK-011将公布详细数据，包括：①OS亚组分析（IMDC风险、PD-L1表达、既往治疗线数、肉瘤样分化等）；②DOR中位数具体数值；③≥3级AE详细列表和剂量调整模式；④患者报告结局(PROs)；⑤与cabozantinib在不同亚组的HR。同时ESMO还可能有LITESPARK-034等下一代HIF-2α组合的早期数据、肾癌ADC/双抗/CAR-T等新方向研究。可愈有道将在ESMO后持续更新。