🔑 核心要点速览
- 从"加速"到"正式"：4年验证升级塞普替尼RET融合泛实体瘤适应症最初于2022年9月获FDA加速批准（成人），2024年5月扩展至2岁以上儿童。2026年7月14日，基于LIBRETTO-001更大样本量和更长随访的成熟数据，FDA将其转为传统批准（Full/Traditional Approval），这意味着确证性数据充分、获益-风险比稳定确立，不再受后续验证性试验制约
- 篮子试验ORR 47%、DOR 24.5个月：LIBRETTO-001（NCT03157128）I/II期篮子试验中，75例非NSCLC/非甲状腺RET融合实体瘤疗效可评估人群BIRC评估ORR 47%（95%CI: 35-59%），中位DOR 24.5个月（95%CI: 11.2-49.1个月），在经多线治疗的罕见实体瘤中实现显著持久应答
- 12+癌种应答、跨瘤种一致获益：应答癌种包括结直肠癌、胰腺腺癌、唾液腺癌、软组织肉瘤、胆管癌、皮肤癌、原发不明癌、乳腺癌、支气管类癌、卵巢癌、小肠癌、神经内分泌肿瘤（含胰腺）等；常见融合伙伴NCOA4、CCDC6、KIF5B等均有应答
- 儿童及青年肉瘤应答：LIBRETTO-121（NCT03899792）I/II期试验在儿童及青年难治性RET融合实体瘤中观察到应答，包括1例先天性婴儿纤维肉瘤（CIFS）、1例梭形细胞肉瘤，以及RET融合甲状腺癌，支持2岁起儿童适应症
- 口服、居家、跨瘤种便利：≥12岁患者基于体重120mg（<50kg）或160mg（≥50kg）每日2次口服，可与食物同服；居家用药，无需住院输液，初诊+每2-3月随访即可，大幅降低患者出行负担
- NSCLC/甲状腺癌长期数据稳固基础：LIBRETTO-001全队列796例数据显示RET融合+ NSCLC初治ORR 84%、中位DOR 20.2个月；经治ORR 61%、中位DOR 28.6个月；RET融合+甲状腺癌经治ORR 85%，RET突变MTC经治ORR 76%，整体安全性成熟可控
- 脑转移活性：RET融合NSCLC伴可测量脑转移（n=21）中颅内ORR达86%，CNS活性显著——这对易发生脑转移的RET融合实体瘤（如肺癌、部分肉瘤）尤为重要
- 孤儿药认定+提前2个月获批：塞普替尼此次审查使用了Assessment Aid（申请人自愿提交工具），比FDA目标日期提前2个月批准，并获泛实体瘤适应症孤儿药认定
- 中国适应症现状：塞普替尼（睿妥®，礼来原研+信达生物商业化）已于2022年9月在中国获批NSCLC和甲状腺癌适应症，2026年1月起纳入国家医保乙类目录（医保支付价80mg×56粒约6,904.8元/盒），但泛实体瘤（不限癌种）适应症目前尚未在中国获批，中国非肺癌/非甲状腺RET融合实体瘤患者需通过赴美就医路径获得治疗
一、获批背景：从"按癌种"到"按基因"——不限癌种精准治疗的第六个里程碑
1.1 "Tumor-Agnostic"疗法：肿瘤治疗范式的革命
传统抗肿瘤药物的开发与审批基于肿瘤原发部位——肺癌药、乳腺癌药、结直肠癌药。但随着二代测序（NGS）技术普及，研究者发现某些驱动基因变异可以跨癌种存在，且携带相同变异的不同肿瘤对同一靶向药响应一致，由此催生了"不区分癌种、基于生物标志物"（tumor-agnostic/histology-independent）的精准治疗范式。
截至2026年7月，FDA已批准的不限癌种抗肿瘤药物/生物标志物组合包括：
| 年份 | 药物 | 靶点/生物标志物 | 适应症 |
|---|---|---|---|
| 2017 | Pembrolizumab（Keytruda） | MSI-H/dMMR | 首个不限癌种PD-1 |
| 2018 | Larotrectinib（Vitrakvi） | NTRK基因融合 | 首个不限癌种靶向药 |
| 2019 | Pembrolizumab | TMB-H（≥10 mut/Mb） | 高肿瘤突变负荷 |
| 2020 | Entrectinib（Rozlytrek） | NTRK基因融合 | 第二个NTRK抑制剂（具CNS活性） |
| 2022 | Dabrafenib+Trametinib | BRAF V600E | 首个不限癌种BRAF+MEK联合 |
| 2022加速→2026正式 | Selpercatinib（Retevmo） | RET基因融合 | 首个RET不限癌种正式批准 |
值得注意的是，selpercatinib并非第一个获批RET抑制剂（同类pralsetinib/Gavreto于2020年获批NSCLC/甲状腺癌，但未获不限癌种适应症），也并非第一个tumor-agnostic靶向药，但它是第一个获得不限癌种RET融合适应症"正式批准"的药物，临床意义重大。
1.2 RET基因融合：被低估的"钻石靶点"
RET（Rearranged During Transfection，转染重排基因）是一种原癌基因，编码受体酪氨酸激酶。正常情况下RET在胚胎神经嵴、泌尿生殖系统和肾脏发育中发挥作用；当发生基因融合（fusion）时，RET激酶通过启动子交换或二聚化被持续激活，驱动肿瘤细胞不受控增殖。
RET融合的流行病学因癌种差异显著：
- 非小细胞肺癌（NSCLC）：约1-2%（中国每年新发约1,500-3,000例）；
- 甲状腺乳头状癌（PTC）：约10-20%（放射性碘难治亚型更高）；
- 其他实体瘤：总体发生率<1%，但在特定罕见肿瘤中富集——例如约10%的胰腺导管腺癌、约5%的唾液腺癌（特别是乳腺样分泌性癌MASC）、少见的结直肠癌（特别是KRAS/NRAS/BRAF野生型右半结肠癌）、胆管癌、卵巢癌、软组织肉瘤（先天性婴儿纤维肉瘤CIFS、炎性肌纤维母细胞瘤IMT等）、乳腺癌（分泌性癌）、原发不明癌（CUP）、神经内分泌肿瘤等。[AIHTA Fact Sheet]
按全球新发癌症数据估算，美国每年约有2,000-5,000例、中国每年约5,000-10,000例非肺癌/非甲状腺实体瘤患者携带RET融合。由于发生率低、既往缺乏高选择性靶向药，这些患者长期被归入"无药可用"行列——这也是塞普替尼泛实体瘤适应症获孤儿药认定的基础。
1.3 从"加速"到"正式"：为何用了4年？
FDA的加速批准（Accelerated Approval）路径基于替代终点或中间临床终点（如ORR和DOR），允许有未满足医疗需求的严重疾病药物提前上市，但要求申办方在上市后完成确证性试验以验证临床获益；若确证性试验未能证实获益，FDA可撤回批准。
塞普替尼泛实体瘤适应症：
- 2022年9月21日：基于LIBRETTO-001肿瘤未知队列41例患者数据（ORR 44%，中位DOR 24.5个月，n=41）获加速批准（成人）；
- 2024年5月29日：扩展至2岁以上儿童（基于LIBRETTO-121数据）；
- 2026年7月14日：基于更大样本量（75例疗效可评估）和更长随访的成熟数据，疗效稳健（ORR从44%提升至47%，95%CI收敛），加上LIBRETTO-431和LIBRETTO-531在肺癌/甲状腺癌的确证性III期数据进一步支撑获益-风险，转为正式批准。
FDA审查使用了礼来自愿提交的Assessment Aid工具加速审评，比PDUFA目标日期提前2个月批准，表明数据质量和完整性获得FDA高度认可。
二、Retevmo®核心信息一览
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 商品名 | 美国/全球：Retevmo® 中国：睿妥® |
| 通用名（INN） | Selpercatinib（塞普替尼；曾译塞尔帕替尼、塞珀卡替尼） |
| 研发代号 | LOXO-292 |
| 药物类别 | 高选择性、中枢神经系统（CNS）活性RET酪氨酸激酶抑制剂，口服小分子靶向药（First-in-class） |
| 原研企业 | Loxo Oncology（被Eli Lilly and Company收购） |
| 美国商业化 | Eli Lilly and Company（礼来制药） |
| 中国商业化 | 信达生物（Innovent Biologics，根据与礼来的战略合作协议） |
| FDA首批时间 | 2020年5月8日（RET融合+ NSCLC） |
| 不限癌种加速批准 | 2022年9月21日（成人）；2024年5月29日（2岁+儿童） |
| 不限癌种正式批准 | 2026年7月14日 |
| 适应症（本次更新） | 2岁及以上，经FDA获批检测确认携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤，且（1）既往系统治疗后进展；或（2）无满意替代治疗方案 |
| 其他已获批适应症 | ①RET融合+局部晚期/转移性NSCLC成人；②RET突变+晚期/转移性甲状腺髓样癌（MTC）≥2岁需系统治疗；③RET融合+晚期/转移性甲状腺癌≥2岁需系统治疗且放射性碘难治 |
| 剂量（≥12岁成人/青少年） | 体重<50kg：120mg口服BID（每日2次） 体重≥50kg：160mg口服BID |
| 剂量（2-11岁儿童） | 按体表面积（BSA）：0.33-0.65m²: 40mg TID；0.66-1.08m²: 80mg BID；1.09-1.52m²: 120mg BID；≥1.53m²: 160mg BID |
| 剂型规格 | 胶囊：40mg、80mg 片剂：40mg、80mg、120mg、160mg（片剂剂型新增，便于吞咽困难患者或管饲给药） |
| 用法 | 口服，每12小时一次，可与或不与食物同服；若联用PPI需随餐服用；整粒吞服，勿压碎咀嚼；漏服超过6小时不补服；服药后呕吐不补服 |
| 孤儿药认定 | 是（RET融合泛实体瘤适应症） |
| 伴随诊断（CDx） | 需经FDA获批检测确认RET融合。FDA已获批多个NGS大panel伴随诊断，包括FoundationOne CDx（F1CDx，组织）、FoundationOne Liquid CDx（血浆ctDNA）、Guardant360 CDx（血浆）等；FISH/RT-PCR等本地检测结果经美国医生评估也可接受 |
| 中国获批状态 | 2022年9月30日NMPA批准NSCLC和甲状腺癌适应症，2026年1月起纳入国家医保乙类目录；泛实体瘤适应症尚未申报/获批 |
三、作用机制：高选择性阻断RET驱动信号，兼具CNS穿透能力
3.1 RET激酶：从多靶点抑制剂到高选择性TKI
在高选择性RET抑制剂问世之前，携带RET变异的肿瘤主要使用多靶点激酶抑制剂（MKI）——如cabozantinib（卡博替尼）、vandetanib（凡德他尼）、lenvatinib（仑伐替尼）等。这些药物虽然对RET有一定抑制活性，但IC50高、选择性差，同时抑制VEGFR、MET、KIT、BRAF等多个激酶，导致：
- 抗肿瘤活性有限（ORR多为10-30%）；
- 脱靶毒性显著（高血压、手足综合征、腹泻、疲乏等发生率高）；
- 因毒副作用剂量常需减量，难以达到有效RET抑制暴露量；
- 无法有效穿透血脑屏障，对脑转移无能为力。
Selpercatinib通过基于结构的药物设计（structure-based drug design），专门针对RET激酶ATP结合口袋进行优化，对RET的IC50达到亚纳摩尔级别，对VEGFR2等脱靶激酶的选择性超过百倍——这使其在有效抑制RET的同时显著降低了脱靶毒性，也为更高剂量水平的持续靶点抑制提供了安全窗口。
3.2 中枢神经系统穿透
RET融合NSCLC脑转移发生率较高（初诊约10-25%，病程中累积可达50%），且部分其他RET融合实体瘤（如某些肉瘤、肺癌亚型）也易发生CNS转移。Selpercatinib在设计时即优化了血脑屏障穿透性：
- LIBRETTO-001中，21例基线伴可测量脑转移的RET融合NSCLC患者，颅内ORR达86%（初治4/5，经治14/16）；
- 39%经治应答者和38%初治应答者的颅内DOR≥12个月；
- 这一CNS活性对RET融合脑转移患者具有重大临床意义，可推迟或避免全脑放疗[Lilly HCP]。
3.3 耐药机制
与其他靶向药类似，RET融合肿瘤接受塞普替尼治疗后可能出现获得性耐药，主要机制包括：
- RET激酶区二次突变：如RET G810S/C/R溶剂前沿突变、RET V804M/L守门员突变等；
- 旁路激活：MET扩增、KRAS突变、BRAF融合、EGFR激活等；
- 组织学转化：如NSCLC向小细胞癌转化等。
新一代RET抑制剂（如TPX-0046等）正在临床试验中探索克服G810等耐药突变，但目前塞普替尼耐药后的标准治疗仍以化疗、临床试验或MKIs等为主，跨线策略需个体化讨论。
四、LIBRETTO-001临床数据深度解读：篮子试验如何证明跨瘤种获益
4.1 试验设计：I/II期多队列篮子试验
LIBRETTO-001（NCT03157128）是一项国际多中心、开放标签、单臂I/II期篮子试验（basket trial），共在16个国家89个中心入组796例RET变异肿瘤患者，包含：
- I期剂量递增：20mg QD至240mg BID；
- II期推荐剂量：160mg BID；
- 队列设计：RET融合+ NSCLC（初治/经治）、RET融合+甲状腺癌（非MTC初治/经治）、RET突变MTC（初治/经治）、RET融合+其他实体瘤（肿瘤未知队列，即本次泛实体瘤适应症人群）。
肿瘤未知队列（tumor-agnostic cohort）入组标准：经组织学或细胞学确认局部晚期/转移性实体瘤（非NSCLC/非甲状腺），经NGS/FISH/PCR检测确认RET融合，ECOG PS 0-2，既往治疗进展或无满意治疗选择。主要终点为BIRC按RECIST v1.1评估的ORR，次要终点包括DOR、PFS、OS、CNS活性、安全性等[FDA Approval Summary, Clin Cancer Res]。
4.2 泛实体瘤队列：75例疗效数据
本次传统批准基于75例疗效可评估患者（较2022年加速批准时41例显著扩大）。核心数据：
应答癌种分布（基于2022年初次分析41例数据+本次扩展更新）：
| 癌种 | 应答情况（n=41初始分析） | 临床意义 |
|---|---|---|
| 胰腺腺癌 | ORR 55%（6/11，95%CI: 23-83%），DOR范围2.5-38.3+月 | 胰腺癌中罕见的靶向治疗应答，化疗时代ORR不足10%、中位PFS仅2-3月 |
| 结直肠癌 | ORR 20%（2/10，95%CI: 2.5-56%） | 多线治疗后CRC靶向选择有限，RET融合CRC多为KRAS/NRAS/BRAF野生型右半结肠 |
| 唾液腺癌 | 4例中多例应答 | 乳腺样分泌性癌（MASC）等亚型常携带NCOA4-RET融合 |
| 原发不明癌（CUP） | 3例中应答 | CUP占肿瘤3-5%，NGS指导下靶向治疗是重要策略 |
| 乳腺癌 | 2例中应答 | 分泌性乳腺癌等罕见亚型 |
| 软组织肉瘤 | 2例中应答 | 含先天性婴儿纤维肉瘤、IMT等 |
| 其他/少见癌种 | 胆管癌、皮肤癌、支气管类癌、卵巢癌、小肠癌、神经内分泌肿瘤（含胰腺）等均有应答 | 覆盖消化、妇科、呼吸、皮肤、神经内分泌多个系统 |
最常见的RET融合伙伴为NCOA4（n=16）、CCDC6（n=6）和KIF5B（n=4），其他融合伙伴也观察到应答；因每亚组样本量小，目前尚无法得出不同融合伙伴之间疗效差异的结论。
4.3 NSCLC/甲状腺癌支撑性数据
FDA此次正式批准还参考了塞普替尼在NSCLC和甲状腺癌适应症中积累的大规模成熟数据作为支撑（basket trial跨队列一致性）：
| 人群 | n | ORR（BIRC） | 中位DOR | 中位PFS | 中位OS |
|---|---|---|---|---|---|
| RET融合+ NSCLC 初治 | 69 | 84%（95%CI: 73-92%） | 20.2月 | 22.0月 | 未达到（3年OS率66%） |
| RET融合+ NSCLC 经铂类 | 247 | 61%（95%CI: 55-67%） | 28.6月（最终分析31.6月） | 26.2月 | 47.6月（约4年） |
| RET融合+甲状腺癌（非MTC）初治 | 24 | 96%（95%CI: 79-100%） | 未达到 | — | — |
| RET融合+甲状腺癌 经治 | 41 | 85%（95%CI: 71-94%） | 26.7月 | — | — |
| RET突变MTC 初治（LIBRETTO-531） | 88 | 81% | 未达到 | — | — |
| RET突变MTC 经cabozantinib/vandetanib | 55 | 76% | 45.3月 | — | — |
2026年5月31日礼来还公布了LIBRETTO-431辅助治疗III期数据：在早期RET融合+ NSCLC术后患者中，塞普替尼辅助治疗使疾病复发或死亡风险降低83%，进一步拓展了RET抑制剂的应用版图。
4.4 儿童/青年数据：LIBRETTO-121
LIBRETTO-121（NCT03899792）是针对儿童和青年晚期RET变异实体瘤的I/II期多中心开放标签试验。在难治性RET融合实体瘤（无应答或无标准根治方案）亚组中，观察到以下应答：
- 1例先天性婴儿纤维肉瘤（CIFS）应答；
- 1例梭形细胞肉瘤应答；
- RET融合甲状腺癌患者应答。
此外，塞普替尼标签在儿童患者中附加黑框警示——可能发生股骨头骺滑脱（SCFE/SUFE），需密切监测儿童患者骨骼发育情况。儿科剂量按BSA严格计算（见核心信息表）。
五、安全性：长期数据验证可管理性
5.1 整体安全性概况（LIBRETTO-001，n=796）
塞普替尼整体安全性基于LIBRETTO-001全队列796例患者的汇总分析，安全性特征跨队列一致。与多靶点MKI相比，高选择性RET抑制剂的脱靶毒性显著降低：
最常见不良反应（≥25%，所有级别）
| 不良反应 | 所有级别 | 3-4级 | 管理要点 |
|---|---|---|---|
| AST升高 | 59% | 11% | 前3月每2周监测肝功能，之后每月 |
| ALT升高 | 56-55% | 12% | 同上；3-4级需暂停用药，恢复后减量 |
| 口干 | 39% | 0.3% | 对症处理，补水 |
| 高血压 | 41% | 20%（含1例4级） | 用药前控制血压，1周后监测，之后每月；多数可用降压药控制 |
| 腹泻 | 34%（肿瘤未知队列更高） | 3-5% | 止泻药对症，严重需暂停/减量 |
| 疲乏 | 31-35% | 2-3% | 调整作息，必要时减量 |
| 水肿 | 35%+ | 1.3% | 多为外周水肿，利尿剂对症 |
| 便秘/腹痛 | 28-31% | 1-2% | 通便、饮食调节 |
| 皮疹 | 23-27% | 0.8% | 外用激素、抗组胺药 |
| 恶心/头痛 | 22-25% | 1-2% | 对症处理 |
严重或需特别关注的不良反应（黑框/警示）
- 肝毒性（Hepatotoxicity）：3%患者发生严重肝不良事件；AST/ALT 3级升高11-12%，可致剂量中断/减量；前3月每2周监测肝功能；
- 间质性肺病（ILD）/肺炎：发生率1.8%（含0.3% 3-4级，0.3%致死）；出现新发/加重呼吸困难、咳嗽、发热需立即排查；确诊3-4级ILD需永久停药；
- 高血压：41%患者发生高血压（3级20%，4级0.1%），6.3%需中断剂量；用药前优化血压控制；
- QT间期延长：7%患者QTcF>500ms，20%较基线延长≥60ms；需监测心电图和电解质，避免与已知延长QT药物联用；
- 出血事件：3.1%发生≥3级出血，含4例（0.5%）致死性出血（脑出血2例、气管切开处出血1例、咯血1例）；严重或危及生命出血需永久停药；
- 超敏反应：6%（3级1.9%），中位发生时间1.9周；表现为发热+皮疹+关节痛/肌痛+血小板减少/转氨酶升高；出现时需暂停用药+糖皮质激素，恢复后减量重启；Stevens-Johnson综合征（SJS）已有上市后报告，确诊需永久停药；
- 肿瘤溶解综合征（TLS）：0.6% MTC患者发生；高肿瘤负荷/快速增殖/肾功能不全患者需充分水化和监测；
- 伤口愈合不良：术前至少停药7天，大手术后至少2周且伤口愈合充分方可重启；
- 甲状腺功能减退：13%发生（多为1-2级）；甲状腺癌患者和非甲状腺癌患者发生率相似（各13%），需定期监测TSH并补充甲状腺素；
- 胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿伤害，育龄期男女需有效避孕；
- 儿童股骨头骺滑脱（SCFE）：儿科患者特有风险，需监测骨骼症状（髋/膝/腹股沟疼痛、跛行）。
5.2 与多靶点MKI的安全性优势
对比cabozantinib、vandetanib等早期MKI，塞普替尼的安全性优势体现在：
- 因不良反应永久停药率仅8%（3%被判定为治疗相关），显著低于cabozantinib的12-20%；
- 手足综合征、严重腹泻、体重下降等VEGFR相关"经典MKI毒性"发生率大幅降低；
- 剂量中断率64%、减量率41%，但主要由可管理的转氨酶升高和高血压驱动；
- 健康相关生活质量（QoL）数据显示治疗期间症状和功能评分维持或改善。
六、检测与伴随诊断：先有检测，才有用药
6.1 RET融合如何检测？
塞普替尼用药前提是经FDA获批检测确认RET基因融合（非RET点突变——点突变仅限MTC）。主流检测方法包括：
| 检测方法 | 样本类型 | 优点 | 局限 |
|---|---|---|---|
| NGS大panel（组织） | FFPE肿瘤组织 | 可同时检测RET+NTRK+ALK+ROS1+BRAF+MSI+TMB等多个生物标志物，组织是金标准；FDA获批CDx：FoundationOne CDx、Oncomine Dx等 | 需要足够组织样本，周转1-3周 |
| NGS液体活检（ctDNA） | 外周血 | 无创、快速，组织不足时的替代；FDA获批CDx：FoundationOne Liquid CDx、Guardant360 CDx | 阴性结果不能排除融合（假阴性率约20-30%），需组织复测 |
| FISH（断裂探针） | FFPE | 传统方法，灵敏度较高 | 不能识别融合伙伴；部分复杂重排可能误判；不能同时提供其他驱动基因信息 |
| RT-PCR | RNA | 快速、特异性高 | 只能检测已知融合伴侣，覆盖不全 |
我们推荐赴美就医患者首选组织NGS大panel检测；若国内已有NGS报告（如燃石、思路迪、艾德、华大等国内NGS panel检出RET融合），可先由美国肿瘤医生评估是否被认可，美国医生也可能基于美国实验室复测（如Foundation Medicine或Guardant）确认后再处方。
6.2 哪些患者应优先考虑RET检测？
- 所有晚期非鳞NSCLC患者（常规必检）；
- 所有晚期甲状腺髓样癌、放射性碘难治甲状腺乳头状癌患者；
- 晚期胰腺癌（特别是KRAS野生型）；
- 唾液腺癌（特别是乳腺样分泌性癌MASC）；
- 无法明确原发灶的晚期腺癌/未分化癌（CUP）；
- 罕见儿童/青年肉瘤（先天性婴儿纤维肉瘤、IMT等，NTRK融合阴性时需检测RET/ALK/ROS1/BRAF等）；
- 结直肠癌（KRAS/NRAS/BRAF全野生型、右半结肠或低分化亚型）；
- 胆管癌、分泌性乳腺癌、卵巢癌、神经内分泌/支气管类癌等少见肿瘤多线治疗失败后，在条件允许时建议做全面NGS以识别可靶向变异。
七、治疗格局与塞普替尼定位
7.1 美国NCCN指南推荐
塞普替尼已被NCCN指南列入：
- RET融合+ NSCLC：一线首选（preferred regimen）；
- RET突变MTC和RET融合甲状腺癌：一线首选；
- RET融合+其他实体瘤（2026年正式批准后将升级为Category 1/2A推荐）：既往治疗进展或无替代选择时首选靶向方案。
7.2 与竞品的对比
| 药物 | 企业 | 选择性 | NSCLC/甲状腺 | 不限癌种 | CNS活性 |
|---|---|---|---|---|---|
| Selpercatinib（Retevmo） | 礼来 | 高选择性RET | 已获批（正式+加速） | 正式批准（2026.7） | 颅内ORR 86% |
| Pralsetinib（Gavreto） | Blueprint/Roche | 高选择性RET | 已获批（NSCLC/甲状腺） | 未获批 | 有CNS活性数据 |
| Cabozantinib | Exelixis | MKI | MTC等已获批 | 不适用 | 有限 |
| Vandetanib | Sanofi/Genzyme | MKI | MTC已获批 | 不适用 | 有限 |
| Alectinib等下一代RET抑制剂 | 多家（如Turning Point/Repotrectinib对RET活性弱） | 选择性TRK/ROS1/ALK为主 | — | — | — |
Pralsetinib（普吉华®）虽同为高选择性RET抑制剂，但未获得不限癌种适应症，且因美国商业化策略调整，塞普替尼是目前美国临床实践中RET抑制剂的主流选择。
7.3 与其他不限癌种药物的联合/序贯策略
RET融合与NTRK/ALK/ROS1/BRAF等驱动变异互斥（极少共突变），因此携带RET融合的患者通常不携带其他可靶向驱动变异，塞普替尼单药为标准方案。未来可能的联合策略（仍在临床试验中）包括：
- 塞普替尼 + 免疫检查点抑制剂（需注意叠加肝毒性）；
- 塞普替尼 + 化疗/抗VEGF（生物标志物驱动人群中探索）；
- 耐药后新一代RET抑制剂（如TPX-0046等）。
八、美国就医路径
8.1 口服靶向药居家用药便利性
塞普替尼为口服BID给药，居家即可用药。典型赴美就医流程为：
- 国内准备阶段（2-4周）：整理病历摘要、病理报告、影像资料（DICOM格式光盘/云盘）、既往治疗记录、国内基因检测报告（如有）；
- 首诊赴美团（2-4周）：预约美国肿瘤专科医生（推荐MSKCC、MD Anderson、Dana-Farber、UCSF Helen Diller等拥有RET抑制剂丰富经验的中心），首诊+病理会诊+必要时美国实验室复测NGS（FoundationOne CDx约$5,800-7,500，2-3周出结果）+处方+首次取药；
- 回国居家用药：遵医嘱每日2次按时服药，定期监测血压、肝功能（每2周→每月）、心电图、TSH；可在国内医院按美方监测项目要求定期复查，结果通过翻译件反馈美国医生远程随访；
- 每2-3月随访赴美团（5-10天/次）：带齐影像复查资料（CT/MRI/PET-CT）面诊评估疗效、续方取药；如美国医生允许且患者状态稳定，部分随访可通过远程视频+国际邮寄处方药物完成（视美国药房政策和海关规定而定）；
- 疗效评估与方案调整：每2-3月影像评估疗效，PR/SD持续用药直至进展或不可耐受毒性；若进展，美国医生将评估耐药机制（复测NGS）并讨论下一步方案（临床试验/换方案/联合治疗等）。
8.2 塞普替尼能否"带药回国"？
这是患者最关心的实际问题之一。根据中国《药品管理法》及海关相关规定：
- 个人自用合理数量：患者凭处方和病历，可携带少量个人自用境外处方药回国，通常以1-3个月用量为限；具体以海关现场裁量为准；
- 不允许倒卖/代购：超出个人用量的商业用途携带/邮寄属于违法；
- 冷链要求：塞普替尼常温储存（20-25°C），允许短程15-30°C，携带方便无冷链要求；
- 建议首次携带1-2个月份，后续续方：首诊后通常可携带1-3个月药量回国；续药可通过复诊面诊时续取，或在符合条件时考虑美国药房国际配送（需确认药房政策）。
九、未来展望：RET抑制剂赛道持续扩展
9.1 塞普替尼适应症持续扩展
- 辅助治疗：LIBRETTO-431 III期已证实在早期RET融合NSCLC术后辅助治疗中83%降低复发/死亡风险，2026年5月公布阳性数据后预计将很快递交补充申请；
- 新辅助/围手术期：在局部晚期RET融合实体瘤中探索围手术期应用；
- 联合治疗：与免疫治疗、抗VEGF、化疗等联合策略在多癌种中开展临床试验。
9.2 新一代RET抑制剂应对耐药
多家药企正在开发第二代RET抑制剂，针对塞普替尼/普拉替尼耐药突变（如G810、V804等），其中部分已进入I/II期临床。未来RET融合肿瘤可能呈现"一代→二代→联合"的序贯治疗格局，类似EGFR/ALK肺癌慢病化管理模式。
9.3 中国NMPA申报预期
目前塞普替尼中国泛实体瘤适应症尚未提交NDA。礼来+信达是否会基于LIBRETTO-001全球数据及中国桥接数据申报中国泛实体瘤适应症，以及CDE是否接受单臂篮子试验数据作为支持批准依据，均需关注后续公告。在该适应症国内获批之前，中国非肺癌/非甲状腺RET融合患者赴美就医仍是主要合规路径之一。
十、常见问题（FAQ）
如果您确诊第二种原发RET融合实体瘤（例如肺癌治疗后新发胰腺癌），且携带相同或不同RET融合，在肿瘤专科医生评估下可考虑使用。但需注意：（1）中国获批适应症目前仅限NSCLC和甲状腺癌，其他癌种属超说明书使用（off-label）；（2）若前次使用塞普替尼已出现耐药（如RET G810二次突变），再次使用可能无效；（3）赴美就医时美国医生会基于完整病史和重新基因检测判断是否适合。
美国肿瘤医生会参考国内NGS报告，但是否直接用于处方取决于检测方法和实验室资质。多数情况下，医生会要求美国CLIA认证实验室（如Foundation Medicine、Guardant Health）复测确认——这既是处方依据，也是对患者负责。若国内报告是6个月内组织NGS大panel（如燃石、思路迪、艾德等）且原始数据可查，美国医生可能先处方同时要求美国复测确认。若使用液体活检且阴性，必须做组织复测。
两者均为高选择性RET抑制剂，同属first-in-class，疗效和安全性总体相近。关键差异：（1）塞普替尼（Retevmo）是美国市场主流且唯一获得不限癌种正式批准的RET抑制剂；普拉替尼（Gavreto）在美国NSCLC适应症商业化权利由Genentech/Roche持有，但未获不限癌种适应症；（2）CNS活性两者均有，塞普替尼颅内ORR数据较成熟（86%）；（3）副作用谱略有差异（如普拉替尼血液学毒性、高血压发生率略不同）；（4）中国普拉替尼（普吉华®）已获批NSCLC和甲状腺癌，但塞普替尼（睿妥®）同样获批两癌种且2026年纳入医保。对于泛实体瘤患者，塞普替尼是目前唯一获得FDA正式不限癌种批准的选择。
LIBRETTO-001数据显示：（1）RET融合胰腺腺癌ORR达55%（6/11），应答者中有DOR超过38个月的病例，而胰腺癌标准化疗ORR不足10%、中位OS仅6-8个月，获益非常显著；（2）唾液腺癌（尤其是MASC）RET/NCOA4融合对塞普替尼响应良好；（3）胆管癌、卵巢癌、神经内分泌肿瘤等因例数少（1-3例），ORR无法精确估算，但均观察到应答。总体而言，对于无标准靶向方案的罕见RET融合实体瘤，塞普替尼是首选精准治疗。
可以。FDA已批准塞普替尼用于2岁及以上儿童RET融合实体瘤，LIBRETTO-121为儿童专用I/II期试验，包含先天性婴儿纤维肉瘤、梭形细胞肉瘤、甲状腺癌患儿应答数据。儿科剂量按体表面积（BSA）精确计算（40mg TID至160mg BID四档）。需注意儿童患者可能发生股骨头骺滑脱（SCFE）风险，需在治疗期间监测骨骼发育。可愈有道可协助对接美国儿童肿瘤专科医院（如MSK Kids、MD Anderson Pediatrics、Dana-Farber/Boston Children's、St. Jude等）。
塞普替尼化合物专利2032-2034年前后到期（不同国家略有差异），目前美国FDA尚无获批仿制药。市场上所谓"老挝/孟加拉/印度版塞普替尼"多为未经规范监管的仿制药/未经授权版本，成分、剂量、生物利用度和质量无法保证，可能存在活性成分不足、杂质超标、剂量不稳定等风险，且无法提供合法处方。我们强烈建议通过正规赴美就医路径，在FDA监管体系下获得原研Retevmo，避免使用来源不明的药物延误治疗或造成伤害。
可以且推荐。塞普替尼具有明确的CNS穿透活性，在RET融合NSCLC伴可测量脑转移患者中颅内ORR达86%，这是其相较早期MKI的重要优势之一。若脑转移病灶较大或有明显症状，可能需要局部放疗（SRS）联合，但全身治疗首选塞普替尼等CNS活性TKI。赴美时请带齐脑部MRI/CT影像资料供美国医生评估。
（1）每日早晚固定时间（间隔约12小时）口服，整粒吞服，可与或不与食物同服；（2）避免质子泵抑制剂（PPI，如奥美拉唑），如必须联用需随餐服用；H2受体拮抗剂（如法莫替丁）需间隔2小时/10小时；（3）避免强CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素、葡萄柚汁）和诱导剂（如利福平、卡马西平、圣约翰草），联用强中效CYP3A抑制剂需调整剂量；（4）用药前控制血压，治疗首周后监测血压，之后每月；（5）前3月每2周查肝功能（ALT/AST），之后每月；（6）基线和定期监测心电图、TSH、电解质（钾镁钙）；（7）术前至少停药7天，术后2周确认伤口愈合后重启；（8）育龄期男女需避孕至末次剂量后1周。
塞普替尼治疗后若疾病进展，建议复测基因（组织NGS优先，血浆ctDNA可选）明确耐药机制：（1）若为RET二次突变（如G810X），可关注新一代RET抑制剂（如TPX-0046等）的临床试验；（2）若为旁路激活（MET扩增、KRAS突变等），可考虑联合对应靶向药（需临床试验支持）；（3）若为无明确靶点的耐药，可考虑化疗（含铂/紫杉类/其他）、抗血管生成、临床试验、免疫单药或联合等；（4）美国肿瘤中心可提供最新临床试验入组机会。可愈有道会协助患者随访耐药后方案切换。
（1）美国：礼来Cares Foundation为符合条件的美国无保险/低收入患者提供免费药物，但国际患者通常不适用；商业保险患者可使用co-pay assistance卡降低自付；（2）中国：中国抗癌协会、慈善总会等平台可能有针对已获批适应症（NSCLC/甲状腺）的患者援助项目，但泛实体瘤适应症暂无；（3）临床试验：塞普替尼在多个国家开展联合治疗/辅助/新辅助/儿童等临床试验，ClinicalTrials.gov可查询NCT号；美国肿瘤中心也有新一代RET抑制剂、联合方案等临床试验机会，可能提供免费试验药物和部分检查减免。可愈有道会协助患者评估临床试验入组可能性。
🏥 可愈有道赴美就医全链路服务
可愈有道专业国际医疗服务团队，为RET融合及其他罕见靶点实体瘤患者提供一站式赴美就医解决方案，从病历准备到回国随访全程陪伴。
💡 特别提示：RET融合属于罕见靶点，美国顶级肿瘤中心有丰富的RET抑制剂临床使用经验和最新临床试验资源（包括新一代RET抑制剂、联合方案、辅助治疗等），建议尽早携带完整病理和基因资料咨询，争取最优治疗窗口。可愈有道为每一位患者配备专属个案管理师，全程7×24小时响应。
参考来源
- FDA. FDA grants traditional approval to selpercatinib for locally advanced or metastatic RET fusion-positive solid tumors. July 14, 2026. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-traditional-approval-selpercatinib-locally-advanced-or-metastatic-ret-fusion-positive
- Targeted Oncology. FDA Grants Traditional Approval to Selpercatinib for RET Fusion–Positive Tumors. July 14, 2026. https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-traditional-approval-to-selpercatinib-for-ret-fusion-positive-tumors
- Subbiah V, et al. FDA Approval Summary: Selpercatinib for the treatment of advanced RET fusion-positive solid tumors. Clin Cancer Res. 2023;29(17).
- Subbiah V, et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1261-1273. https://mdanderson.elsevierpure.com/en/publications/
- Eli Lilly. Retevmo HCP Portal（Efficacy, Safety, Dosing）. https://retevmo.lilly.com/hcp
- Eli Lilly. LIBRETTO-001 Efficacy Data Page. https://retevmo.lilly.com/hcp/efficacy/libretto-001
- Eli Lilly. Retevmo Safety Page. https://retevmo.lilly.com/hcp/safety
- Eli Lilly. Retevmo Prescribing Information. Drugs@FDA. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/213246s012lbl.pdf
- Eli Lilly. Lilly's Retevmo (selpercatinib) demonstrated an 83% reduction in the risk of disease recurrence or death as adjuvant therapy for people with early-stage RET fusion-positive lung cancer. Press release May 31, 2026. https://lilly.gcs-web.com/news-releases/
- Lilly USA. Colorado WAC Disclosure Sheet - Retevmo. https://pricinginfo.lilly.com/assets/pdf/Colorado_WAC_Disclosure_Sheet-Retevmo.pdf
- Drilon A, et al. Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small Cell Lung Cancer: Final Safety and Efficacy, Including Overall Survival, From the LIBRETTO-001 Phase I/II Trial. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12084017/
- AIHTA（奥地利卫生技术评估研究所）Fact Sheet Nr.169: Selpercatinib (Retsevmo). https://eprints.aihta.at/1511/1/Fact%20Sheet%20Nr.169.pdf
- Medscape Drug Reference. selpercatinib (Rx). https://reference.medscape.com/drug/retevmo-selpercatinib-4000060
- 募海棠. 塞普替尼胶囊2026年价格及医保政策. 2026年4月. https://m.aihope.cn/article/detail/7329
- 米健360. 塞普替尼（睿妥）说明书/价格/医保信息. https://www.mijian360.com/drugs/128-Selpercatinib.html
- NCBI Bookshelf. Emerging Tumor-Agnostic Molecular Targets. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11908425/
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