全球首款慢性乙肝功能性治愈药物Bepirovirsen获批上市：从终身服药到6个月疗程的范式跃迁

慢性乙型肝炎（CHB）是全球最沉重的传染病负担之一。据世界卫生组织（WHO）2026年数据，全球约有2.5亿慢性乙肝病毒感染者，每年导致超110万人死亡。中国约占三分之一、约7500万感染者，是全球乙肝负担最大的国家。长期以来，乙肝治疗停留在"终身服药、病毒抑制"阶段，患者需终身服用恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类似物（NUCs），停药后病毒极易反弹。Bepirovirsen的获批，标志着乙肝治疗正式从"终身抑制"迈向"有限疗程、功能性治愈"的新时代。

一、日本率先获批：全球首个乙肝功能性治愈疗法落地

根据GSK官方新闻稿，2026年8月24日，日本厚生劳动省（MHLW）正式批准Hibsago（bepirovirsen）上市，适用于已接受至少6个月核苷（酸）类似物治疗、且符合预设病毒学指标（HBsAg≤3000 IU/mL等）的成人慢性乙肝患者的功能性治愈治疗。这是该药在全球范围内的首次获批，也是日本首个且唯一获批的慢性乙肝功能性治愈疗法。

此次获批获得了日本SENKU认定加速。SENKU是日本针对具有解决高度未满足医疗需求潜力的创新药品设立的优先审评通道。日本约有近100万慢性乙肝患者，该疾病每年在日本导致约4000例死亡。日本政府近年来通过全国性筛查和治疗计划，展现了应对慢性乙肝的强力公共卫生承诺。

GSK首席科学官Tony Wood在官方声明中表示："首次有一种获批用于功能性治愈的治疗方案，可通过Hibsago提供给日本慢性乙肝患者。经过6个月的Hibsago治疗，患者可能摆脱终身治疗，并降低远期肝脏并发症风险。"

"这是全球首次在大规模III期临床试验中证实可实现慢性乙型肝炎功能性治愈的药物，标志着乙肝治疗正式从终身抑制迈入功能性治愈新时代。" ——GSK官方新闻稿，2026年8月24日

二、什么是"功能性治愈"：慢乙肝治疗的里程碑概念

功能性治愈（Functional Cure），又称临床治愈，是指患者在停止所有抗病毒治疗后，乙肝病毒DNA和乙肝表面抗原（HBsAg）在血液中持续至少24周检测不到的状态。这意味着疾病已由患者自身的免疫系统控制，无需再依赖药物维持。

根据2025年《中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识》，功能性治愈的严格定义为：停止抗病毒治疗24周后，持续的血清HBsAg阴转且HBV DNA持续检测不到。这一概念区别于"完全治愈"（sterilizing cure）——后者要求彻底清除肝细胞核内的cccDNA（共价闭合环状DNA），目前尚无药物可以实现。

现有标准治疗（恩替卡韦、替诺福韦等核苷类似物）的作用机制是阻断HBV DNA复制，能强效抑制外周血病毒载量，但无法作用于肝细胞核内的cccDNA"病毒储存库"。因此，绝大多数患者一旦停药即刻出现病毒反弹、肝炎复发，必须终身持续用药。仅靠标准治疗实现功能性治愈的比例约为1%。Bepirovirsen将这一数字提升至19%，是乙肝治疗等待了几十年的突破性进展。

三、药物机制：反义寡核苷酸（ASO）的三重作用

Bepirovirsen（研发代号GSK3228836，早期代号IONIS-HBVRX）是一种反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）药物，由美国Ionis制药公司最初发现，2019年8月GSK以2.62亿美元首付款加里程碑付款将其引进，此后一路推进至III期临床。

作为一款具有三重机制的ASO药物，Bepirovirsen的碱基序列与乙肝病毒RNA互补，其作用机制可概括为：

• 靶向降解病毒RNA：进入肝细胞后与乙肝病毒所有转录本mRNA结合，形成双链结构，通过RNase H酶介导降解，从源头切断病毒复制指令和蛋白翻译
• 降低HBsAg水平：抑制乙肝表面抗原的产生，为被抑制的免疫系统"松绑"
• 免疫激活：通过Toll样受体8（TL8）刺激先天免疫应答，帮助机体重建对病毒的控制能力

简而言之，Bepirovirsen一边"拆掉病毒的生产线"，一边"唤醒被压制多年的免疫系统"。与传统核苷类似物仅抑制DNA复制不同，它干预的是病毒的转录与蛋白表达环节——这是从"控制病毒"到"清除表面抗原"的治疗目标根本性切换。

四、B-Well III期临床试验数据详解

此次日本获批基于B-Well III期临床项目的积极结果。B-Well 1（NCT05630807）和B-Well 2（NCT05630820）是两项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床试验，覆盖29个国家，共纳入1838名正在接受核苷（酸）类似物治疗的成人慢性乙肝患者，入组时HBsAg水平均≤3000 IU/mL。相关数据已于2026年5月同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），并在2026年欧洲肝病学会年会（EASL 2026）上展示。

主要终点：总体人群功能性治愈率

患者人群	Bepirovirsen组	安慰剂组	统计学意义
总体人群（HBsAg≤3000 IU/mL）	19%（233/1220）	0%（0/614）	p<0.001（两项试验）
低抗原亚组（HBsAg≤1000 IU/mL）	26%（200/768）	0%（0/393）	p<0.001（两项试验）
B-Well 1 总体人群	20%（127/650）	0%（0/328）	p<0.001
B-Well 2 总体人群	19%（106/570）	0%（0/286）	p<0.001

探索性分析：HBsAg深度降低

截至72周随访时，探索性分析显示：

• 总体人群中，49%（598/1220）的Bepirovirsen治疗患者HBsAg降至≤100 IU/mL
• HBsAg≤1000 IU/mL亚组中，该比例达到62%（476/768）
• 医学文献已证实，低表面抗原水平与免疫控制增强、患者预后改善明确相关

五、中国亚组数据：优于全球平均水平

在EASL 2026年会的口头报告中，GSK公布了地区亚组数据。其中，中国亚组数据表现尤为突出：

广东省肝脏疾病研究所、南方医科大学南方医院感染内科教授侯金林是Bepirovirsen的全球核心研究员及中国注册上市临床研究首席研究员。侯金林教授向媒体介绍，1838名受试者中约有430例为中国患者，中国人群的功能性治愈率显著高于全球总体水平。

"从现有研究数据看，实现功能性治愈的患者中，超过90%能够维持这一状态，复发概率较低。对于这部分患者而言，实现功能性治愈后可以停止长期口服抗病毒药物，生活基本可以回归正常。" ——侯金林教授，南方医科大学南方医院感染内科，B-Well试验中国首席研究员

侯金林教授进一步指出，部分早期入组患者接受24周Bepirovirsen治疗后，在停药后继续观察24周，乙肝表面抗原持续转阴。在他看来，这已经实现了临床意义上的治愈。中国亚组数据优于全球平均水平，为国内庞大的慢乙肝患者群体提供了极具参考价值的数据支撑。

六、安全性 profile

B-Well III期临床试验显示，Bepirovirsen的安全性和耐受性特征与既往研究一致，整体表现可接受。最常见的三类不良事件包括：

• 注射部位红斑（injection site erythema）
• 局部疼痛（local pain）
• 血肝酶一过性升高（transient rise in liver enzymes）

给药方式为皮下注射，每周一次，持续24周（6个月）。这一有限疗程设计，与现有核苷类似物需终身每日口服形成鲜明对比。

七、中国上市进展：审评同步推进，患者有望较快用上

Bepirovirsen在中国的上市进程正在同步快速推进：

• 2026年3月：GSK在中国提交Bepirovirsen新药上市申请（NDA），获NMPA受理
• 2026年：获中国国家药监局授予突破性治疗药物品种认定，纳入优先审评审批程序
• 2026年5月11日：中国生物制药旗下正大天晴与GSK达成独家战略合作，由正大天晴负责Bepirovirsen在中国内地的进口、分销、医院准入及推广活动
• 预计2027年上半年：GSK预计收到中国国家药品监督管理局（NMPA）的监管决定，目前上市准备工作正在进行中

在合作模式上，GSK作为药品上市许可持有人（MAH），继续负责监管注册、质量控制、药物警戒及全球医学策略；正大天晴负责全渠道商业化推广，在初始5.5年合作期内按约定条款向GSK采购该产品。这一"外资研发+本土商业化"的分工模式，为核酸类创新药的全球化落地提供了鲜活案例。

除中国外，Bepirovirsen在美国已获得FDA优先审评、突破性疗法和快速通道认定，在欧盟也已递交上市申请，GSK预计未来数月内将陆续获得多国监管决定。

八、行业意义：GSK在乙肝领域的长期押注

GSK在乙肝治疗领域深耕多年。Bepirovirsen最初由美国Ionis制药发现，GSK于2019年以2.62亿美元首付款引进后持续投入研发，历经近7年推进至III期临床并实现全球首批。如果商业化顺利，这款药物对全球尤其中国庞大的慢乙肝患者群体意义重大：

• 治疗范式转变：从十年乃至终身口服核苷药，转变为6个月短期皮下注射，停药后有望实现长期病毒控制
• 降低远期风险：HBsAg清除可降低肝癌风险最高89%、全因死亡风险最高62%
• 减轻经济负担：功能性治愈后可停药，大幅降低长期用药的经济负担与健康风险
• 推动指南更新：临床诊疗指南有望将功能性治愈列为低HBsAg人群的治疗目标
• 催化产业竞争：恒瑞医药HRS-5635（siRNA）、浩博医药AHB-137（ASO）等国产创新管线同步快速追赶，差异化竞争格局正在形成

根据公开资料，全球乙肝病毒治疗市场规模在2025年已达73.1亿美元，预计2030年将增长至117.7亿美元，复合年增长率10.2%。2024年中国乙肝治疗用药市场规模约867.3亿元人民币，其中核苷（酸）类似物占据89.4%的市场份额。随着功能性治愈药物落地，这一市场格局有望迎来深刻变革。