ORR 87%
HRS-4642+AG+阿得贝利单抗三联组（历史新辅助化疗约 30%）
R0 100%
所有完成手术患者切缘阴性（双队列均 100%）
DCR 100%
三联组疾病控制率，肿瘤 100% 缩小/稳定
6 月 EFS 96%
三联组 6 个月无事件生存率（双靶化组 87%）
n=60
II 期入组 60 例，双队列各 30 例
1. 为什么胰腺癌被称为"癌王"？
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球致死率最高的实体瘤之一，5 年总生存率长期徘徊在 ~10%。过去 30 年，许多肿瘤在靶向和免疫治疗上都实现了突破，但胰腺癌的系统治疗进展缓慢：吉西他滨单药统治了 1997–2011 年，FOLFIRINOX 与 AG（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）成为两大标准化疗骨架后，中位 OS 仅从 ~6 个月提升至 ~12 个月。
~30%
传统新辅助化疗 ORR（肿瘤明显缩小比例）
~40%
KRAS 突变中 G12D 占比（本方案覆盖人群）
~4,000 台/年
瑞金胰腺中心年胰腺手术量（全球最大之一）
63.3%
HRS-4642+AG 晚期 PDAC 一线 ORR（Nat Med 2026）
CDE BTD
HRS-4642+AG 已获 NMPA 突破性疗法认定（一线晚期 KRAS G12D PDAC）
更棘手的是：可直接手术者仅约 20%，约 60% 患者为局部进展或临界可切除（borderline resectable），需要药物降期才能获得根治手术机会，但传统新辅助化疗的 ORR 只有约 30%，降期后能成功手术的患者约一半。而即使完成手术，术后辅助化疗后复发率仍高达 70–80%——因为切缘外已存在微转移、围术期免疫抑制，以及 KRAS 驱动的高度侵袭性生物学行为。
沈柏用教授指出："我们应当重新思考胰腺癌的治疗方向。胰腺癌患者的免疫功能往往已经明显低下，化疗还会进一步打击免疫能力。我们思考的是，能否在化疗的基础上，联合靶向及免疫，协同作战，增强和维持对癌细胞的杀伤能力。"瑞金将这一理念称为"化靶免平衡治疗"——不仅是"化疗+靶向+免疫"三种药物叠加，而是在免疫评估指导下的协同组合。
关键背景：KRAS G12D 是 PDAC 的"头号驾驶员"。KRAS 是 RAS 家族小 GTP 酶，在细胞增殖与存活信号中充当"分子开关"。G12D 突变让 KRAS 持续处于"开"的状态，持续激活 MAPK/PI3K 等下游通路；同时 G12D 突变肿瘤形成高度免疫抑制微环境（T 细胞排斥、髓系抑制细胞富集、间质致密），是单药免疫治疗几乎无效的核心原因。过去 40 年 KRAS 被视为"不可成药"，直到 2021 年 KRAS G12C 抑制剂上市开启了 RAS 靶向治疗时代；而 G12D 抑制剂直到 2025–2026 年才出现有临床意义的突破。
2. 研究设计：双队列、围术期全程、KRAS G12D 筛选
本研究（ESMO 2026 LBA85，NCT06587061 / NCT07131514）是一项前瞻性、开放标签、双队列 II 期研究，采用 BOP2（Bayesian optimal Phase II）设计，纳入未接受过系统治疗、可切除或临界可切除、经组织学确认 KRAS G12D 突变的 PDAC 患者，围术期共 8 个 3 周周期：约 4 周期新辅助 → 手术 → 约 4 周期辅助。
表 1 · 研究设计与给药方案（LBA85）
| 项目 | Cohort 1（双靶化） | Cohort 2（三联靶免化） |
|---|
| 入组人数 | 30 例 | 30 例 |
| 人群 | 可切除/临界可切除、初治、KRAS G12D 突变 PDAC |
| 中位年龄 | 64 岁 | 64 岁 |
| ECOG PS | 全部为 1 |
| HRS-4642 剂量 | 500 mg D1 + 1,200 mg D8，q3w（RP2D） |
| 吉西他滨 | 1,000 mg/m² D1、D8，q3w |
| 白蛋白紫杉醇 | 125 mg/m² D1、D8，q3w |
| 阿得贝利单抗 | — | 1,200 mg D1，q3w |
| 围术期总周期 | ~8 个 3 周周期（术前 ~4 + 术后 ~4） |
| 主要终点 | RECIST v1.1 ORR、安全性 |
| 次要终点 | R0 切除率、MPR（CAP 0–1）、EFS、OS、生物标志物探索 |
| 数据截止 | 2026-09-03 |
KRAS G12D 检测提示：研究采用组织 NGS 或 PCR 确认 KRAS G12D 突变。临床中 PDAC 患者 KRAS 突变率高（80–90%），G12D 约占其中 40%，G12V/G12R/Q61 等占其余。建议所有新确诊 PDAC 患者在诊断时即进行 KRAS 等分子检测，尤其考虑入组临床试验或靶向治疗时；组织不足时可考虑液体活检 ctDNA 辅助（但对 PDAC 敏感性仍有限）。
3. 核心结果：ORR、R0、MPR、EFS 全览
表 2 · 主要疗效终点（数据截止 2026-09-03，n=60）
| 终点 | Cohort 1 HRS-4642+AG（n=30） | Cohort 2 HRS-4642+AG+阿得贝利单抗（n=30） | 历史新辅助化疗参考 |
|---|
| 肿瘤缩小（任何程度） | 所有患者 | 所有患者（100%） | 多数可见缩小 |
| ORR（RECIST PR+CR） | 63%（19/30 PR） | 87%（26/30 PR） | ~30% |
| DCR（PR+SD） | 100% | 100% | 70–80% |
| 实际完成手术 | 23/30（77%） | 29/30（97%） | ~50% |
| · 仍在新辅助 | 4 例 | 0 例 | — |
| · 等待手术 | 2 例 | 0 例 | — |
| · 拒绝手术 | 1 例 | 1 例 | — |
| R0 切除率（手术者中） | 100%（23/23） | 100%（29/29） | 60–80%（差异大） |
| MPR（CAP 0–1，残留癌细胞 ≤10%） | 17%（4/23） | 17%（5/29） | 5–10% |
| pCR（CAP 0，无存活癌细胞） | 个别 | 个别 | <5% |
| CA19-9 下降 ≥50%（异常者） | 100% | 100% | 约 60–70% |
| 6 月 EFS 率 | 87% | 96% | 60–70%（参考） |
结果解读（沈柏用/OncoDaily 综合）：
- ORR 从历史 ~30% 提升到 87% 是最大亮点——意味着更多临界可切除患者能够从"不可切"变为"可切"，这是改善生存的前提；
- 手术者中 R0 100%——切缘阴性是胰腺癌长期生存最重要的手术学预测因子之一，R1（切缘阳性）预后显著差；
- MPR 率 17% 已超越传统新辅助化疗，但与部分其他瘤种新辅助免疫治疗（如 NSCLC 30–50% MPR）相比仍偏低，符合胰腺癌"冷肿瘤"的免疫学特征；
- 6 月 EFS 数据还很早（生存数据未成熟），不能直接外推为 OS 获益，需 III 期 RCT 证实；
- 双队列 ORR 差距（87% vs 63%）提示加入 PD-L1 可能进一步增效，但是非随机单臂 II 期，不能确定免疫的独立贡献。
4. 安全性：可控的血液学毒性，无致命事件
安全性方面与 AG 方案化疗及 KRAS G12D 抑制剂已知谱一致，未出现新的安全信号：
表 3 · 治疗相关不良事件（TRAE）
| 安全终点 | Cohort 1 双靶化（n=30） | Cohort 2 三联（n=30） |
|---|
| 任意 TRAE | 100% | 100% |
| G≥3 TRAE | 47% | 53% |
| 最常见 G≥3 TRAE | 中性粒细胞减少、白细胞减少（血液学为主） |
| TRAE 致停药 | 0% | 0% |
| TRAE 致无法手术 | 0% | 0% |
| 治疗相关死亡（5 级） | 0% | 0% |
| 特殊关注 AE | 静脉给药避免口服 KRAS 抑制剂常见 GI 毒性；高胆固醇血症、贫血在 HRS-4642 联合阿得贝利单抗后线研究中可见（Cancer Cell 2026） |
重要安全性特点——静脉给药避开口服 KRAS 抑制剂 GI 毒性：已获批/在研口服 KRAS G12D 抑制剂（如 MRTX1133、divarasib 等）常见严重腹泻、恶心、呕吐，部分因剂量中断影响暴露。HRS-4642 设计为脂质纳米粒静脉给药，旨在提升肿瘤累积与持久靶点抑制，在 Nat Med 2026 晚期研究中 90.3% G≥3 TRAE 主要为血液学（与 AG 化疗一致），无 TRAE 致停药或死亡；Cancer Cell 2026 HRS-4642+阿得贝利单抗后线研究最常见 TRAE 为高胆固醇血症和贫血（各 50%），无 GI 严重毒性。这一给药路径差异对围术期患者耐受性意义重大——术前不能耐受口服药的患者仍有机会完成新辅助。
围术期化疗骨髓支持要点（患者及家属指南）：①新辅助期间每周复查血常规，中性粒绝对计数（ANC）<1.5×10⁹/L 时及时联系主管医生使用 G-CSF；②白蛋白紫杉醇常见周围神经病变（手指/脚趾麻木），避免接触冷水、穿宽松鞋袜，必要时 B 族维生素+神经痛药物；③吉西他滨可致血小板↓，若出现牙龈出血/瘀斑/黑便及时就医；④术前若出现发热（尤其是 ANC<0.5×10⁹/L 伴发热）按"粒缺伴发热"急诊处理，不能在家观察；⑤术后辅助阶段因胰腺切除本身影响消化吸收，更应重视营养（高蛋白、胰酶替代、糖尿病管理）。围术期任何不适建议第一时间与 GCP 研究团队联系，而非自行停药。
沈柏用教授寄语："我们团队做的不只是一个药的试验，而是希望通过'化靶免平衡治疗'理念，让胰腺癌从'单一化疗'迈入'系统精准打击'时代。瑞金每年 4,000 台胰腺手术给了我们回答外科问题的底气，中国原研药给了我们做世界一流研究的工具。但医学没有神话，今天的 87% 只是起点——我们必须以 III 期 RCT 的严谨回答'能否延长生存'这一终极问题。我们对患者和家属的承诺是：每一步都有数据，每一个方案都经得起推敲。"
5. HRS-4642：中国原创静脉 KRAS G12D 抑制剂
HRS-4642 由江苏恒瑞医药自主研发，是一款高亲和力、非共价、选择性 KRAS G12D 抑制剂，采用脂质纳米粒静脉注射剂型，RP2D 为 500 mg D1 + 1,200 mg D8，q3w。不同于 covalent 抑制剂通过共价键结合突变半胱氨酸（G12C 策略），HRS-4642 针对 G12D 突变的天冬氨酸通过非共价相互作用占据 switch-II pocket，在 KRAS-GDP 非活性态锁定靶点。
靶点选择性
高亲和力、选择性结合 KRAS G12D（GDP 态），对 WT KRAS 和其他 G12 突变亚型选择性较好，减少脱靶毒性。
非共价机制
不依赖共价键，避免共价抑制剂常见的脱靶共价修饰毒性；switch-II pocket 占据，阻断 GEF 介导核苷酸交换。
静脉脂质纳米粒
IV 给药规避口服 KRASi 严重胃肠毒性；脂质载体增加肿瘤 EPR 效应累积，半衰期延长，持续抑制 KRAS-MAPK 通路。
免疫协同
KRAS G12D 抑制后肿瘤细胞免疫原性增强、T 细胞浸润增加，与 PD-L1 阿得贝利单抗联合可放大免疫应答（机制依据于 KRAS-MAPK 抑制→MHC-I 上调→趋化因子释放）。
晚期一线数据（Nat Med 2026）
30 例初治晚期 KRAS G12D PDAC，HRS-4642+AG ORR 63.3%（95%CI 43.9–80.1），mOS 较历史对照翻倍（CSCO 2026 报道崔久嵬团队数据），G≥3 TRAE 90.3% 主要血液学，无停药/死亡。
后线+PD-L1（Cancer Cell 2026）
48 例经治转移性 KRAS G12D PDAC，HRS-4642+阿得贝利单抗 RP2D（n=37）ORR 43.2%、DCR 81.1%、mDoR 6.9 月、mPFS 5.7 月、mOS ~11 月；高胆固醇血症/贫血各 50%，无治疗相关死亡。
CDE 突破性疗法认定
HRS-4642+AG 一线晚期/转移性 KRAS G12D PDAC 适应症获 NMPA CDE 突破性疗法认定，加速审评与上市路径。
全球 III 期推进
本次 LBA85 围术期 II 期后，瑞金牵头多中心随机 III 期即将启动；另有 HRS-4642+阿得贝利+SHR-8068（抗 CTLA-4）+AG、HRS-4642+尼妥珠单抗等多项 II 期在研。
阿得贝利单抗（艾瑞利®/SHR-1316）——恒瑞人源化抗 PD-L1 单抗
表 · 阿得贝利单抗（Adebrelimab）基础信息
| 维度 | 信息 |
|---|
| 类型 | 人源化 IgG4 抗 PD-L1 单克隆抗体 |
| 原研 | 江苏恒瑞医药（上海盛迪/苏州盛迪亚） |
| NMPA 已批适应症 | ① 联合卡铂+依托泊苷一线广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，2023.2 首批）；② 联合含铂化疗新辅助、术后单药辅助可切除 II-IIIB NSCLC（EGFR/ALK 阴性） |
| 推荐剂量 | 1,200 mg D1 q3w（本研究采用） |
| 同类竞品 | Atezolizumab（Tecentriq）、Durvalumab（Imfinzi）、Avelumab（Bavencio）；中国多款 PD-L1 已上市 |
| 特点 | 无 ADCC 效应（IgG4 骨架），减少 T 细胞误伤；与 HRS-4642 联合后线 mORR 43%（Cancer Cell 2026） |
6. "化靶免平衡治疗"的机制逻辑
为什么传统 AG 化疗已经是 PDAC 标准方案，再加靶向和免疫能出现明显提升？沈柏用团队提出的"平衡治疗"框架有三个层面：
① 化疗降瘤+抗原释放
AG 方案杀伤快速分裂肿瘤细胞，释放肿瘤抗原、破坏致密间质的部分结构，为靶向和免疫创造空间；但同时打击淋巴细胞，造成免疫"空窗"。
② KRAS G12D 靶向精准抑制
HRS-4642 阻断 KRAS G12D→MAPK 信号，直接抑制肿瘤增殖、促凋亡；同时上调 MHC-I、释放趋化因子（CXCL10/11），把"冷肿瘤"向"热肿瘤"转化，为免疫治疗铺路。
③ PD-L1 阻断激活 T 细胞
阿得贝利单抗阻断 PD-1/PD-L1，恢复 KRAS 抑制后浸润 T 细胞的效应功能，杀伤微转移灶，理论上可降低术后复发——这是围术期加免疫的核心逻辑。
④ 剂量与时机平衡
4 周期新辅助是在"缩瘤获益"与"手术延迟风险"之间的平衡；全静脉方案避免口服药 GI 不耐受，保证足量足周期完成术前治疗；术后 4 周期辅助清除微转移。
⑤ 生物标志物指导
KRAS G12D 突变是患者筛选核心；未来可能加入 PD-L1 表达、TMB、间质评分、ctDNA MRD 等多维免疫评估，实现个体化"平衡"——这是沈柏用团队强调的"免疫评估指导"。
⑥ 外科安全性保障
新辅助后手术难度增加（胰瘘、出血、感染风险上升），瑞金每年近 4,000 台胰腺手术的规模效应和快速康复体系是高完成率（97% 手术率）的重要基础。
⑦ CA19-9 早期预测
本研究中基线 CA19-9 异常者全部下降 ≥50%，可作为术前评效早期信号；但 CA19-9 受 Lewis 抗原阴性（约 5–10% 人群）和胆道梗阻影响，需结合影像。
⑧ 全周期系统治疗
传统"新辅助化疗→手术→观察"的断点模式被替换为"术前缩瘤+术后巩固"全程系统治疗，更贴近胰腺癌"早期即全身病"的生物学本质。
7. KRAS G12D 全球在研格局
2026 年是 KRAS 抑制剂的爆发年。Revolution Medicine/赛诺菲的 RAS 多靶点抑制剂 daraxonrasib（Rasonque）已基于 RASolute 302 III 期获批用于经治转移性 PDAC；ELI-002 7P（mKRAS 长肽疫苗）AMPLIFY-7P II 期在术后 PDAC 中 ITT 人群未达 DFS 主要终点但 MRD+亚组仍有信号；OncoDaily 盘点 ESMO 2026 五大胰腺癌研究中，HRS-4642 是唯一进入围术期的 KRAS G12D 方案，INCB161734 等其他 G12D 抑制剂仍在 I 期。
表 4 · KRAS G12D 抑制剂主要在研/已披露数据（截至 2026.10）
| 药物 | 公司 | 机制/给药 | 关键阶段/数据 |
|---|
| HRS-4642 | 恒瑞医药 | 选择性非共价 KRAS G12D，IV 脂质纳米粒 | 晚期一线+AG ORR 63.3%（Nat Med 2026）；围术期 II 期 ORR 87% R0 100%（ESMO 2026 LBA85）；III 期启动中 |
| MRTX1133 | BMS/Mirati | 选择性非共价 G12D，口服 | II 期推进；口服 GI 毒性为主要挑战 |
| INCB161734 | Incyte | 口服选择性 G12D | I 期联合 GnP/FOLFIRINOX 未见 DLT，ESMO 2026 3137RO |
| divarasib (GDC-6036) | Genentech/Roche | 口服泛 RAS/G12C-G12D | Ib 期实体瘤数据，胰腺癌亚组样本有限 |
| TH-ZK8 | 正大天晴/TH | KRAS G12D 口服 | I 期中国推进中 |
| SPR2015 | 思璞锐→默沙东 | KRAS G12D(ON) 分子胶 | 临床前授权默沙东，首付 4 亿美元/总 21.3 亿 |
| daraxonrasib (Rasonque) | RevMed/赛诺菲 | 泛 RAS 三抑制剂（G12D/G12V/G12C）口服 | 美国已获批经治 mPDAC（RASolute 302 III OS HR 0.76） |
| ELI-002 7P | Elicio | 七价 mKRAS两亲肽疫苗 | AMPLIFY-7P II 期 ITT DFS 未达终点；MRD+亚组继续探索 |
8. 从 II 期到 III 期：还有多少路要走？
研究团队明确表态：这些早期信号令人鼓舞，但长期疗效仍需更大样本多中心随机数据确认。
2026 上半年
HRS-4642+AG 一线晚期 PDAC 1b/2 期结果发表于
Nature Medicine；ORR 63.3%，CDE 突破性疗法认定
2026.10.01
HRS-4642+阿得贝利单抗经治 mPDAC 结果在线发表于
Cancer Cell，ORR 43.2%、无严重 GI 毒性
2026.10.23-27
ESMO 2026 马德里年会，温晨磊代表沈柏用团队 LBA85 快速口头报告
2026.10.28
瑞金医院官方发布、上观新闻/新民晚报/文汇报/解放日报/上海热线/网易/动脉网等国内主流媒体跟进报道
2026 Q4-2027（预期）
瑞金牵头多中心随机 III 期启动：预计比较围术期 HRS-4642+AG+阿得 vs 标准围术期 AG，主要 EFS/OS；多中心入组与质控是关键
2028-2030（预期）
III 期主要分析读出（EFS 为主）；若阳性，NMPA/FDA/EMA 围术期适应症申报；辅助治疗时长、是否去化疗、其他 KRAS 亚型外推等问题等待回答
长期
MRD（ctDNA）指导下的升降阶梯治疗、KRAS G12D 疫苗/双抗/ADC 联合、与 PARP/CDK4/6/FAK 抑制剂组合等方向进一步探索
当下可及
中国患者可通过正规临床试验（NMPA 公示平台、瑞金医院胰腺中心门诊、国家医学中心 GCP 平台）咨询 HRS-4642 围术期 III 期及其他扩展研究入组机会；不应在临床试验之外通过非正规渠道获取未上市药物
⚠️ 必须理性看待——5 个核心限制：
- 单臂 II 期、样本量小（n=60），ORR/R0 等缺少同期随机对照；历史对照 30% 来自不同时期与人群，直接比较存在偏倚；
- EFS/OS 数据极早期：6 月 EFS 96% 是极早期信号，胰腺癌 2 年内复发率最高，需 2–3 年以上随访才能看到真正 EFS/OS 差异；
- 双队列非随机，87% vs 63% 的差距不能直接证明加阿得贝利单抗获益——III 期将直接回答免疫贡献；
- 仅覆盖 KRAS G12D 突变（~40% PDAC），G12V/G12R/Q61/野生型患者不能从本方案获益，需等待其他 KRAS 亚型药物；
- 未在中国以外人群验证，全球推广需多区域多中心数据，尤其是欧美患者耐受性/剂量与手术模式差异。
可愈有道可以提供的帮助
② KRAS/分子病理检测咨询
协助安排 KRAS G12D/G12V/G12C/G12R/Q61 等多基因 NGS 检测、PD-L1/NTRK/MSI/BRCA 等可用药靶点评估、ctDNA MRD 动态监测咨询，对接中国/日本/美国 CAP/CLAS 认证实验室。
④ 胰腺癌 MDT 会诊
组织外科（胰十二指肠/微创）、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、营养/疼痛支持团队多学科会诊，评估"直接手术 vs 新辅助 vs 转化治疗"决策、切缘评估、辅助方案。
⑤ 围术期/AG 化疗不良反应管理
吉西他滨/白蛋白紫杉醇常见骨髓抑制（中性粒↓、血小板↓、贫血）、周围神经病变、消化道反应、疲劳的主动管理指导；HRS-4642/阿得贝利单抗特殊 AE（高胆固醇血症、免疫相关毒性、输液反应）识别与就医路径。
⑥ 临界可切除转化治疗规划
对 BRPC/LAPC 患者，评估转化治疗方案（FOLFIRINOX vs AG vs 靶免化试验）、SBRT 联合、再评效手术时机；对接 MASTERPLAN 类 SBRT 研究及国内大容积中心。
⑦ 赴日/赴美胰腺外科就医
对接日本国立癌研/庆应/东京女子医大、美国 MSKCC/Johns Hopkins 等顶级胰腺外科中心，协助病历翻译、预约、签证、陪诊、术后回国衔接。
⑧ 全程陪诊与长期随访
术后辅助治疗营养、血糖管理（胰切除后糖尿病）、消化酶替代、疼痛/神经病理性症状控制、CA19-9 监测、复发早期干预方案、心理支持与家属陪诊服务。
读者最关心的 11 个问题
Q1：87% ORR 是不是意味着 87% 的患者被治愈了？
不是。ORR（客观缓解率）是肿瘤缩小 ≥30% 的比例，代表"肿瘤对药物有反应"，不代表治愈。胰腺癌新辅助治疗的最终目标是长期生存（OS），通常需要 3–5 年随访。本研究 6 月 EFS 96% 只是非常早期的信号，不能外推为治愈率。R0 切除率 100% 是非常好的手术学结果，但术后仍有约一半患者会在 2 年内复发，术后辅助和监测不可少。
Q2：HRS-4642 现在能用上吗？
HRS-4642 尚未在中国/美国/欧盟/日本常规获批。目前可通过以下途径使用：①正规临床试验入组（瑞金牵头的围术期 III 期即将启动，晚期一线已在多个中心开展）；②NMPA 突破性疗法/真实世界拓展使用通道（需主治医生申报，仅限晚期 KRAS G12D PDAC）；③赴海南博鳌等特许医疗区（需个案评估）。请通过大型三甲胰腺中心 GCP 门诊或 CDE 公示平台查询最新研究中心名单，不要通过网络/代购渠道获取未上市药。
Q3：KRAS 不是 G12D 突变的患者能用吗？
不能。HRS-4642 是选择性 KRAS G12D 抑制剂，G12V/G12R/G12C/Q61/KRAS 野生型患者不能从本方案获益。建议所有新确诊 PDAC 患者在诊断时做 KRAS 多突变检测（至少覆盖 G12D/G12V/G12C/G12R/Q61）。G12C 患者可关注 HRS-7058 等 G12C 抑制剂；泛 KRAS 药物（如 daraxonrasib）可覆盖 G12D/V/C 但为经治适应症；其他亚型仍以标准化疗+临床试验为主。
Q4：可切除（直接能手术）的患者也需要新辅助吗？
本研究纳入了可切除和临界可切除两类患者。对"直接可切除"是否需要新辅助，目前指南仍有一定争议：NCCN/CSCO 对影像可切除但 CA19-9 显著升高、淋巴结可疑、肿瘤较大的高危可切除患者倾向新辅助；对小病灶、CA19-9 正常的低危可切除患者可直接手术。HRS-4642 围术期 III 期会进一步回答"哪些可切除患者真正受益"。当前不应因为本研究就要求所有可切除患者一律做新辅助——需 MDT 个体化决策。
Q5：三联组 G≥3 AE 53% 是不是很毒？
53% 看起来高，但请注意：①这是化疗骨架 AG 本身就有较高血液学毒性的背景（AG 历史 G≥3 中性粒减 40–60%）；②G≥3 以中性粒/白细胞减少为主，可通过 G-CSF、剂量延迟/减量有效管理；③无治疗相关死亡、无停药、无 AE 导致无法手术，是非常关键的安全信号——相比之下，FOLFIRINOX 虽然疗效高但毒性更重、耐受性差；④围术期治疗的安全性"硬终点"是能否顺利手术——本研究手术率 97%、R0 100% 提示安全性是临床可控的。但具体到个体，仍需由主管医生评估体能、骨髓储备、肝功能、胆道引流等。
Q6：为什么 MPR 只有 17%，比肺癌新辅助免疫低？
胰腺癌是典型的"冷肿瘤+致密间质"：①KRAS 驱动的免疫抑制微环境（Treg、MDSC、CAF 富集）；②致密结缔组织增生使药物渗透受限；③肿瘤细胞相对比例低（间质占 70–90% 体积），所以即使癌细胞大量死亡，病理切片上残留癌细胞比例也不会像肺癌那样降到 ≤10%。在胰腺癌新辅助治疗中，MPR 17% 已经明显高于传统化疗（5–10%），与 FOLFIRINOX 新辅助系列数据相当甚至更高；个别 pCR 是积极信号。
Q7：要不要去瑞金医院做手术？
瑞金胰腺中心是全球最大胰腺专病平台之一，年手术量近 4,000 台、并发症率与死亡率在国际领先水平，在复杂胰十二指肠切除、微创胰切除、新辅助后高难度手术方面经验丰富。但胰腺癌诊疗最重要的是 MDT 综合决策和长期随访，并非所有患者都需要异地就医。建议：①影像评估不清/可切除性存疑、②需要 KRAS 靶向治疗临床试验、③合并血管重建/复杂解剖、④术后复发/难治，可考虑瑞金/肿瘤/协和/中山/复旦肿瘤等大中心第二意见；常规手术在省级三甲胰腺中心通常可完成。
Q8：HRS-4642 是口服还是输液？副作用大吗？
静脉输注，q3w D1、D8 两次给药（500 mg + 1,200 mg）。作为脂质纳米粒制剂，它避免了口服 KRAS 抑制剂常见的严重腹泻/恶心/呕吐（因口服药暴露于肠道），但仍有血液学毒性（主要是 AG 化疗相关的中性粒/血小板/贫血）；HRS-4642 单药/联合阿得贝利后线研究中还观察到高胆固醇血症（50%）、贫血（50%），多为轻中度可控。本围术期研究无治疗相关死亡，未因 AE 延迟/取消手术。
Q9：中医/保健品能不能配合着吃？
围术期（尤其是术前 4 周期）+术后 4 周期是药物密集期，强烈建议不要自行加用成分不明的中药、保健品、"抗癌偏方"：①部分中药含肝/肾毒性成分，可能加重药物肝损或影响化疗代谢；②抗氧化剂、免疫"增强"补剂理论上可能干扰免疫治疗（证据不一但谨慎为上）；③"饿死癌细胞""生酮饮食抗癌"等极端饮食可导致术前营养不良，增加术后胰瘘/感染风险。正规营养支持（蛋白粉、胰酶、ONS、糖尿病饮食）是需要的，但请在营养师/主管医生指导下进行。
Q10：术后还需要化疗/靶向/免疫吗？多久？
本研究方案为"术前 ~4 周期 + 术后 ~4 周期"围术期共 8 周期，术后继续含 HRS-4642+AG±阿得贝利方案至完成（在 III 期确定前）。既往标准辅助治疗以 mFOLFIRINOX 6 月或 AG 6 月为主；本研究首次将靶向+免疫全程带入围术期。III 期结果出来前，术后治疗时长与方案应由 MDT 按当前指南+个体反应/耐受性决定。MRD（ctDNA）阳性患者可能倾向强化辅助/维持；MRD 阴性患者是否降阶梯需临床试验回答。
Q11：家属有胰腺癌，家人需要做基因检测吗？
90% 以上胰腺癌为散发性；约 5–10% 有家族史/遗传易感（BRCA1/2、PALB2、CDKN2A、TP53、STK11、Lynch 综合征/MMR、PRSS1/SPINK1 等）。建议：①≥2 名一级亲属患胰腺癌/相关癌（乳腺/卵巢/结直肠/黑色素瘤）的家族成员；②确诊年龄 <50 岁；③本人有 BRCA 相关癌症史，到遗传咨询门诊评估是否做遗传基因 panel 检测。KRAS G12D 体细胞突变本身不遗传；但对所有确诊患者建议做 NGS（含 BRCA、NTRK、MSI/dMMR、TMB 等可用药位点），不仅指导治疗也提示家属风险。
必须知道的 10 条客观事实
10 条客观事实（基于 ESMO 2026 LBA85、Nature Medicine 2026、Cancer Cell 2026、恒瑞官方通稿及瑞金医院/上观/文汇等权威媒体报道）
- 1.本研究（LBA85）是一项开放标签、双队列、单中心 II 期临床试验，由上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用教授团队牵头，温晨磊在 ESMO 2026 马德里年会作快速口头报告；研究注册 NCT06587061/NCT07131514，数据截止 2026-09-03。
- 2.共入组 60 例可切除/临界可切除 KRAS G12D 突变初治 PDAC，双队列各 30 例：Cohort 1 = HRS-4642 + 吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇（AG）；Cohort 2 = HRS-4642 + AG + 阿得贝利单抗（PD-L1）。围术期共 8 个 3 周周期（术前 ~4 + 术后 ~4）。
- 3.三联组（Cohort 2）ORR 87%（26/30 PR），DCR 100%；双靶化组 ORR 63%（19/30 PR）；所有患者肿瘤均出现不同程度缩小；历史新辅助化疗 ORR 参考约 30%（不同研究差异较大）。
- 4.三联组 29/30（97%）接受手术，双靶化组 23/30（77%）接受手术；所有接受手术患者的 R0 切除率为 100%（23/23 和 29/29）；MPR 率（CAP 0-1）均为 17%（4/23、5/29），个别患者 pCR。
- 5.基线 CA19-9 升高者 100% 下降 ≥50%；6 月 EFS 三联组 96%、双靶化组 87%——但 EFS/OS 数据尚未成熟，需 III 期 RCT 与长期随访验证。
- 6.安全性：所有患者出现 TRAE；G≥3 TRAE 双靶化组 47%、三联组 53%，主要为中性粒减少、白细胞减少等血液学毒性；无治疗相关死亡，无 TRAE 导致停药或无法手术。
- 7.HRS-4642 是中国恒瑞原创高亲和力、非共价、选择性 KRAS G12D 抑制剂，静脉脂质纳米粒给药（500 mg D1 + 1,200 mg D8 q3w），避开口服 KRAS 抑制剂常见严重胃肠毒性；HRS-4642+AG 一线晚期 PDAC 1b/2 期 ORR 63.3%（Nature Medicine 2026.09），HRS-4642+阿得贝利后线 mPDAC ORR 43.2%（Cancer Cell 2026.10），已获 CDE 突破性疗法认定。
- 8.阿得贝利单抗（艾瑞利®，SHR-1316）是恒瑞自研人源化 IgG4 抗 PD-L1 单抗，已在中国获批 ES-SCLC 一线与可切除 NSCLC 新辅助/辅助适应症；本研究剂量 1,200 mg D1 q3w。
- 9.PDAC 中 KRAS 突变占 80–90%，其中 G12D 约 40%（即本方案可覆盖 ~40% PDAC）；其他亚型（G12V/G12R/G12C/Q61）不适用 HRS-4642；所有新确诊 PDAC 建议行 KRAS 多突变 NGS 检测以匹配精准治疗。
- 10.沈柏用教授明确指出：本研究是早期信号，长期疗效需瑞金牵头的多中心随机 III 期（已在推进流程，近期启动）验证；本方案是"新辅助治疗"而非"替代手术"，研究团队目标是探索中国印记的胰腺癌治疗新范式，而非宣称"攻克癌王"。
参考文献与来源
- Wen C, Shen B, et al. HRS-4642 plus chemotherapy ± adebrelimab as perioperative therapy in KRAS G12D-mutant pancreatic cancer: Preliminary results of a phase 2 study (LBA85). ESMO Congress 2026, Madrid, 23–27 Oct 2026 Rapid Oral session. ESMO官网.
- Shi Y, et al. KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial. Nature Medicine, published online 1 Sep 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04538-9. Nature Medicine.
- Shi Y, et al. KRAS G12D inhibitor HRS-4642 plus anti-PD-L1 adebrelimab in pretreated metastatic KRAS G12D-mutant PDAC: phase 1/2 trial. Cancer Cell, 1 Oct 2026 (Commentary by Kim DW, Garrido-Laguna I). Cancer Cell.
- Khachatryan M. Phase II HRS-4642 Plus Chemotherapy With or Without Adebrelimab in KRAS G12D-Mutant Pancreatic Cancer: Preliminary Results at ESMO 2026. OncoDaily, 26 Oct 2026.
- OncoDaily. 5 Pancreatic Cancer Trials to Watch at ESMO 2026. OncoDaily, 16 Oct 2026.
- 恒瑞医药. 2026 ESMO 开幕︱恒瑞医药 HER2 ADC、HER3 ADC 等创新药共 60 余项抗肿瘤研究亮相国际舞台. hengrui.com, 26 Oct 2026.
- 上观新闻/文汇报 唐闻佳. 胰腺癌新打法：疗效从30%跃至87%！瑞金医院新研究登上国际顶会. 上观新闻, 29 Oct 2026.
- 上海交通大学医学院附属瑞金医院官方网易号. 5年生存率仅约10%，"癌中之王"有了新打法：瑞金医院研究登上国际顶会. 网易号-瑞金医院, 28 Oct 2026.
- CCMTV 肿瘤频道. 从"化靶免平衡治疗"到中国原创新范式——沈柏用教授谈 KRAS G12D 突变胰腺癌围术期治疗新模式. 动脉网, 28 Oct 2026.
- Cui J (仁济医院). KRAS-G12D Inhibitor More than Doubles Median Overall Survival in Advanced Pancreatic Cancer (CSCO 2026 专访). Audio Journal of Oncology, 24 Sep 2026.
- 江苏恒瑞医药关于获得药物临床试验批准通知书的公告（含阿得贝利单抗新批临床）. 上海证券报/中证网, 27 Oct 2026.
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pancreatic Adenocarcinoma, v2.2026; 中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌诊疗指南 2026.
HRS-4642KRAS G12DKRAS抑制剂胰腺癌PDAC胰腺导管腺癌围术期治疗新辅助治疗术后辅助阿得贝利单抗艾瑞利adebrelimabPD-L1吉西他滨白蛋白紫杉醇nab-paclitaxelAG方案GnP沈柏用温晨磊瑞金医院胰腺中心ESMO 2026LBA85快速口头报告Nature MedicineCancer CellII期临床ORR 87%R0切除100%MPR 17%6月EFS 96%客观缓解率疾病控制率R0切除pCR病理缓解临界可切除borderline resectable局部进展期靶免化三联化靶免平衡治疗KRAS-MAPK通路免疫浸润恒瑞医药CDE突破性疗法III期启动癌王5年生存率10%CA19-9KRAS突变80-90%G12D占40%非共价抑制剂静脉脂质纳米粒避免胃肠毒性MRTX1133divarasibINCB161734daraxonrasibRasonqueELI-002 7PSP2015默沙东21亿美金BOP2设计NCT06587061NCT07131514SHR-8068 CTLA-4高胆固醇血症中性粒细胞减少胰十二指肠切除Whipple胰腺外科多学科会诊MDTctDNA MRD分子病理NGS临床试验入组日本就医癌研有明MSKCCMD Anderson上海肿瘤中国原创药可愈有道 KRAS不可成药switch-II pocket非共价KRAS抑制剂switch结合口袋GDP锁定GEF核苷酸交换MHC-I上调免疫原性细胞死亡CXCL10T细胞浸润冷肿瘤热肿瘤转化胰腺间质CAF髓系抑制细胞MDSCTreg致密结缔组织增生RAS多靶点抑制剂AMPLIFY-7PMASTERPLANSBRT联合mKRAS疫苗FOLFIRINOXmFOLFIRINOX辅助MRD ctDNACA19-9 Lewis抗原G-CSF粒缺发热FN胰十二指肠切除术微创胰腺切除机器人胰切除快速康复ERASBRCA1/2PALB2Lynch综合征家族性胰腺癌遗传性胰腺炎糖尿病胰腺癌风险NMPA突破性治疗
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