核心结论先行

中外制药（Chugai，东证代码 4519）于 2026 年 8 月 14 日向日本厚生劳动省（MHLW）提交了 Tecentriq®（阿替利珠单抗，atezolizumab）静脉输注 840mg 的适应症扩展申请，用于成人及儿科 MSI-High（微卫星不稳定性高）结肠癌患者的术后辅助治疗。若获批，Tecentriq 将成为日本首个用于结肠癌辅助治疗的免疫检查点抑制剂（ICI）。该申请基于研究者发起的全球 III 期 ATOMIC 试验（Alliance A021502，n=712）[1][2]。

▍关键事实速览

申请方中外制药株式会社（CHUGAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.，东证：4519，罗氏集团成员）[1]
药品Tecentriq® 静脉输注 840mg，通用名：阿替利珠单抗（atezolizumab，基因重组），人源化抗 PD-L1 单克隆抗体[1]
申请事项向厚生劳动省提交适应症扩展：MSI-High 结肠癌的术后辅助治疗（成人及儿科患者）[1]
申请日期2026 年 8 月 14 日[1]
申请依据研究者发起的全球 III 期 ATOMIC 试验（Alliance A021502，NCT02912559）[1][3]
试验人群根治性切除后病理 III 期 dMMR（DNA 错配修复功能缺陷）结肠癌，n=712[2][4]
主要终点（DFS）3 年无病生存率：Tecentriq 联合组 86.3%（95%CI 81.8–89.8）vs 单用 mFOLFOX6 组 76.2%（95%CI 70.9–80.6）[1]
风险降幅复发或死亡风险降低 50%：分层 HR=0.50，95%CI 0.35–0.73，p<0.001[1]
随访中位随访 40.9 个月；DFS 事件 127 例（联合组 46 例 vs 化疗组 81 例）[2][4]
美国监管美国 FDA 已授予优先审评，预计 2026 年 10 月 9 日（PDUFA 日期）前作出决定[1][5]
论文发表Sinicrope FA 等，《新英格兰医学杂志》NEJM 2026-03-26；394(12):1155-1166，DOI: 10.1056/NEJMoa2507874[6]
日本流行病学结直肠癌为日本最常见癌症：2023 年新发约 15.4 万例（结肠癌约 10.2 万、直肠癌约 5.2 万）；2024 年死亡约 5.4 万例[7]

一事件概述：一次"填补空白"的适应症扩展申请

中外制药于 2026 年 8 月 14 日发布公告，宣布已向日本厚生劳动省提交 Tecentriq®（阿替利珠单抗）静脉输注 840mg 的适应症扩展申请，目标适应症为微卫星不稳定性高（MSI-High）结肠癌的术后辅助治疗，适用人群涵盖成人及儿科患者[1]。

该申请的关键意义在于两点：

  1. "首个"标签：若获批，Tecentriq 将成为日本首个用于结肠癌辅助治疗的免疫检查点抑制剂（此前 ICI 在大肠癌领域的循证证据集中于转移性（晚期）治疗，辅助（术后）阶段长期缺乏证据）[1]。
  2. 填补未满足需求：病理 III 期结直肠癌虽推荐术后辅助化疗，但治疗后仍有约 30% 的患者复发；一旦复发进展至不可切除阶段，预后仍然很差[8][9][1]。
中外制药社长兼 CEO 奥田修（Dr. Osamu Okuda）表示："结直肠癌是日本最常见的癌症，病理 III 期患者在辅助化疗后的复发仍是重大挑战。ATOMIC 试验显示，在标准辅助化疗基础上加用 Tecentriq 可降低复发或死亡风险。我们将继续努力争取获批，使 Tecentriq 成为 MSI-High 结肠癌患者的新标准治疗。"[1]

二适应症与疾病背景：什么是 MSI-High / dMMR？为什么免疫治疗有效？

2.1 核心概念

  • dMMR（mismatch repair deficient，DNA 错配修复功能缺陷）：指细胞修复 DNA 复制错误（碱基错配）的系统功能受损的状态[1]。
  • MSI-High（microsatellite instability-high，微卫星不稳定性高）：dMMR 导致微卫星序列（基因组中的短重复 DNA 序列）在复制过程中错误累积，表现为高度不稳定。多数 dMMR 肿瘤呈 MSI-High 状态[1]。

2.2 为什么这类肿瘤对免疫治疗敏感

dMMR/MSI-High 肿瘤因修复功能缺失而积累大量体细胞突变（高肿瘤突变负荷），产生大量新抗原，免疫原性显著升高，因此被认为对免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1 / 抗 PD-L1 药物）应答良好[1][10][11]。

2.3 日本的数据与临床现状

  • 日本结直肠癌新发病例中，dMMR 约占 6%–7%[12][13][1]。
  • 此前，免疫检查点抑制剂在结直肠癌辅助治疗中的临床证据有限——这是本次申请填补的空白[1]。
  • 值得注意的是，ATOMIC 试验入组患者中约五分之一患有林奇综合征（Lynch syndrome），这也是医生强调"所有新诊断结直肠癌患者都应进行 MMR 检测"的原因——检测既可识别遗传性风险，也可筛选免疫治疗获益人群[4]。

三ATOMIC 试验深度解读：全球 III 期证据

3.1 试验设计

ATOMIC（Alliance A021502，NCT02912559）是一项研究者发起的全球性 III 期、开放标签、随机对照试验[1][3]：

  • 实施方：美国国家癌症研究所（NCI）资助的 Alliance for Clinical Trials in Oncology（联盟临床试验肿瘤学组织）牵头开展，与罗氏旗下 Genentech 及德国 AIO（Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie）合作，基于 NCI 与 Genentech 的合作研发协议（CRADA）[2]。
  • 研究地点：美国与德国 312 个中心，2017 年 9 月至 2023 年 1 月入组（含 1 名儿科受试者）[2]。
  • 人群：根治性切除后的病理 III 期 dMMR 结肠癌患者，共 712 例，1:1 随机[2][4]。
  • 患者特征：中位年龄 64 岁；女性占 55.1%；83.7% 为右侧（近端）肿瘤；按 T/N 分期与肿瘤部位分层，46.1% 为临床低危（T1-3N1），53.9% 为高危（T4 和/或 N2）[2]。
  • 治疗方案：对照组接受标准 mFOLFOX6 辅助化疗 6 个月；联合组接受 mFOLFOX6 + Tecentriq 6 个月，之后 Tecentriq 单药再继续 6 个月（免疫治疗总计 12 个月）[1][2]。
  • 终点：主要终点为无病生存期（DFS）；次要终点包括总生存期（OS）与不良事件谱[2]。

3.2 疗效结果

指标Tecentriq + mFOLFOX6单用 mFOLFOX6
3 年无病生存率86.3%76.2%
复发或死亡事件数46 例81 例
分层风险比HR=0.50（95%CI 0.35–0.73，p<0.001）
  • 联合组复发或死亡风险降低约 50%，差异具有统计学显著性（p<0.001）[1][2]。
  • 中位随访 40.9 个月；共记录 127 例 DFS 事件[2]。
  • 亚组分析显示，多数临床类别（T 分期、淋巴结状态、风险组）均观察到一致获益；探索性分析提示，接受 >6 周期（3 个月）以上 mFOLFOX6 的患者从加用阿替利珠单抗中获益更明显[4]。
  • 总生存期数据尚不成熟：中位随访约 46 个月时，5 年生存率约为 90% vs 88%，两组间尚无显著差异；且复发后两组均有较多患者后续接受免疫治疗，可能掩盖生存差异——这是试验明确的局限性之一[4]。

3.3 安全性

  • 日本申请文件中报告的常见不良事件包括：肝功能障碍 43.9%、皮肤疾病 33.8%、甲状腺功能减退 18.8% 等，整体与 Tecentriq 已知安全性特征一致，未发现新的安全信号[1]。
  • 论文层面：3/4 级不良事件发生率联合组为 84%，化疗单药组为 72%；联合组疲劳、中性粒细胞减少、胃肠道毒性更高；免疫相关不良事件（甲状腺功能减退、高血糖、结肠炎、皮疹）在联合组更常见，但重度免疫相关事件不常见且两组相近；联合组因不良反应停药者更多[4]。

3.4 试验局限（如实呈现，避免过度解读）

  1. OS 尚不成熟：DFS 为主要终点，OS 获益仍需更长期随访确认[4]。
  2. 非盲设计：开放标签可能影响评估者判断。
  3. 未评估免疫单药：试验设计时化疗为辅助标准，未单独验证"Tecentriq 单药是否足够"，该问题尚无正式答案[4]。
  4. 化疗疗程相关结论为探索性：关于化疗时长与获益关系的结果属于预设但探索性的分析[4]。

四临床意义：从"晚期"走向"早期"，实践正在改变

4.1 免疫治疗在大肠癌领域的范式迁移

此前，免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的标准应用场景是转移性 dMMR/MSI-High 患者的一线治疗（单用或联合 ICI 且无需化疗）。ATOMIC 试验将免疫治疗的证据扩展至更早的（非转移性）III 期术后辅助阶段，被研究者称为"对 dMMR 早期疾病首次证实的免疫治疗获益"[2][4]。

4.2 指南更新

美国 NCCN 指南已纳入 ATOMIC 试验结果，并将适用人群扩展至 II 期 T4bN0 结肠癌患者[2]。

4.3 对日本的意义

  • 日本结直肠癌每年新发约 15.4 万例（2023 年），是最常见癌症；其中 dMMR 约占 6%–7%，对应每年可观的潜在患者人群[7][12][13]。
  • 若获批，Tecentriq 将成为日本首个用于结肠癌辅助治疗的免疫检查点抑制剂，为"化疗后约 30% 复发"的 III 期患者提供新的降低复发风险的手段[1][8][9]。

4.4 对临床实践的直接提示

研究者强调：所有新诊断结直肠癌患者都应进行 MMR/MSI 检测——既能识别林奇综合征（最常见的遗传性结直肠癌综合征），也能筛出可能从免疫治疗辅助策略中获益的 dMMR 患者[2][4]。

五监管时间线与全球进展

  • 2017-09 ~ 2023-01ATOMIC 试验在美国、德国 312 个中心入组 712 例患者[2]
  • 2025-06第二次期中分析结果以 ASCO 2025 年会 late-breaking 摘要形式报告[2]
  • 2026-03-25ATOMIC 试验结果发表于 NEJM（DOI: 10.1056/NEJMoa2507874）[2][6]
  • 2026-06美国 FDA 授予该适应症优先审评（Priority Review）资格[1][5]
  • 2026-08-14中外制药向日本厚生劳动省提交适应症扩展申请（成人及儿科 MSI-High 结肠癌辅助治疗）[1]
  • 2026-10-09美国 FDA PDUFA 决定日期（基于同一数据集的美国审评）[1][5]
⚠️ 注意：日本厚生劳动省的审评周期由 PMDA 审评进度决定，目前尚无官方公布的获批预测日期；本申请获批与否、获批时间均存在不确定性。

六常见问题（FAQ）

Q1：Tecentriq 获批了吗？

尚未。2026 年 8 月 14 日中外制药只是向厚生劳动省提交了申请，获批与否及时间尚待 PMDA/厚劳省审评决定[1]。

Q2：如果获批，Tecentriq 在日本的地位是什么？

将成为日本首个用于结肠癌辅助治疗的免疫检查点抑制剂（成人及儿科 MSI-High 结肠癌）[1]。

Q3：ATOMIC 试验的疗效有多好？

3 年无病生存率从 76.2% 提升至 86.3%，复发或死亡风险降低 50%（HR=0.50，95%CI 0.35–0.73，p<0.001）[1][2]。

Q4：哪些患者可能符合该适应症？

根治性切除后的病理 III 期、dMMR（多为 MSI-High）结肠癌成人及儿科患者；试验也提示 II 期 T4bN0（美国 NCCN 指南已纳入）可能获益[1][2]。

Q5：什么是 MSI-High / dMMR？

dMMR 指 DNA 错配修复系统功能缺陷；此类肿瘤微卫星序列高度不稳定（MSI-High）、突变负荷高、免疫原性强，是免疫治疗的优势人群。日本结直肠癌中约 6%–7% 为 dMMR[1][12][13]。

Q6：治疗怎么用？

试验方案为：mFOLFOX6 辅助化疗 6 个月 + Tecentriq 6 个月，随后 Tecentriq 单药继续 6 个月（免疫治疗共 12 个月）。最终用法以获批后的药品说明书为准[1]。

Q7：安全性如何？

常见不良事件为肝功能障碍（43.9%）、皮肤疾病（33.8%）、甲状腺功能减退（18.8%）等，与已知安全性特征一致，未见新信号；重度免疫相关事件不常见[1][4]。

Q8：美国那边进展如何？

FDA 已授予优先审评，PDUFA 决定日期为 2026 年 10 月 9 日[1][5]。

Q9：总生存期（OS）获益证实了吗？

尚未。目前 OS 数据不成熟（5 年生存率约 90% vs 88%，无显著差异），主要终点是 DFS；长期 OS 需更久随访[4]。

Q10：患者现在需要做什么？

无需等待：新诊断结直肠癌患者应与医生确认是否完成 MMR/MSI 检测；该检测是筛选免疫治疗获益人群与识别林奇综合征的关键[2][4]。

七参考来源

  1. 中外制药官方新闻稿（日文）：テセントリク、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸がんに対する術後補助療法として適応拡大申請（2026-08-14）— https://www.chugai-pharm.co.jp/news/detail/20260814153000_1606.html；英文版：Chugai Files for Additional Indication of Tecentriq for Adjuvant Treatment of MSI-High Colon Cancer — https://www.chugai-pharm.co.jp/english/news/detail/20260814153000_1278.html
  2. Alliance for Clinical Trials in Oncology 官方声明：Landmark Alliance ATOMIC Trial Establishes New Standard of Care for Patients with Stage III dMMR Colon Cancer（2026-03-25）— https://www.allianceforclinicaltrialsinoncology.org/main/public/standard.xhtml?path=%2FPublic%2FNews-ATOMIC-Mar2026
  3. ClinicalTrials.gov：Combination Chemotherapy With or Without Atezolizumab in Treating Patients With Stage III Colon Cancer and Deficient DNA Mismatch Repair（NCT02912559）— https://clinicaltrials.gov/study/NCT02912559
  4. Brunk D. Atezolizumab boosts colon cancer disease-free survival, study finds. GI & Hepatology News（2026-03-27）— https://news.gastro.org/issues/2026/march/atezolizumab-boosts-colon-cancer-disease-free-survival-study-finds/
  5. OncLive：FDA Grants Priority Review to Adjuvant Atezolizumab Plus Chemotherapy for Stage III dMMR Colon Cancer（2026-06-11）— https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-atezolizumab-adjuvant-regimen-for-stage-iii-dmmr-c
  6. Sinicrope FA, Ou FS, Arnold D, et al. Atezolizumab plus FOLFOX for Stage III Mismatch Repair-Deficient Colon Cancer. N Engl J Med. 2026;394(12):1155-1166. DOI: 10.1056/NEJMoa2507874 — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41880612/
  7. 国立癌症研究中心癌症信息服务（がん情報サービス），癌症种别统计（大肠）— https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/cancer/67_colorectal.html
  8. Cohen R, Taieb J, Fiskum J, et al. Microsatellite Instability in Patients With Stage III Colon Cancer Receiving Fluoropyrimidine With or Without Oxaliplatin: An ACCENT Pooled Analysis of 12 Adjuvant Trials. J Clin Oncol. 2021;39:642-651 — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33356421/
  9. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al. Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med. 2018;378:1177-1188 — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29590544/
  10. 大腸癌研究会：大腸癌治療ガイドライン医師用 2024 年版 — https://www.jsccr.jp/guideline/2024/cq.html
  11. 日本癌治療学会：がん診療ガイドライン ゲノム診療 dMMR 固形がん — http://www.jsco-cpg.jp/precision-medicine/guideline/
  12. Ajioka Y 等：Microsatellite instability-low colorectal cancer acquires a KRAS mutation during the progression from Dukes' A to Dukes' B. Carcinogenesis. 2009;30:494-499 — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19147861/
  13. Ishida T 等：The clinical features of rectal cancers with high-frequency microsatellite instability (MSI-H) in Japanese males. Cancer Lett. 2004;216:55-62 — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500949/

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本文为医学信息综述，不构成医疗建议。治疗方案请咨询执业医师；日本患者可向主治医生或日本 PMDA 咨询审评进展。文中关于未来获批的表述均含不确定性。

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