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三阴性乳腺癌（TNBC）因其高度恶性程度、差劣的预后和治疗手段的整体有限性而备受关注。近年来，免疫治疗在TNBC治疗领域的显著成功具有极其重要的意义。


相对于其他亚型的乳腺癌，TNBC具有独特的分子特征，这使得它更适合免疫治疗：

●TNBC通常表现出较高水平的PD-L1表达，早期TNBC中高达19%；

●TNBC往往具有更高的肿瘤突变负荷；

●TNBC还表现出更多的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），T细胞浸润与患者更良好的预后相关，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC的TILs水平更高。


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三阴性乳腺癌-可愈有道


01免疫单药治疗

尽管TNBC表现出较高的肿瘤突变负荷、PD-L1表达水平以及更多的TILs，但无论是在早期还是晚期TNBC患者中，免疫抑制剂单药治疗的疗效都相对较低。客观缓解率（ORR）在不同患者群体中变化较大，从未筛选患者的5%到一线PD-L1阳性患者的23%不等。因此，目前不建议单独使用免疫抑制剂来治疗TNBC。


02免疫联合化疗


帕博利珠单抗联合化疗

首个研究KEYNOTE-522的III期临床试验，旨在探索TP（紫杉醇+卡铂顺序多柔比星+表柔比星+环磷酰胺）与帕博利珠单抗的联合应用，用于三阴性乳腺癌的新辅助/辅助治疗。结果表明，TP+帕博利珠单抗新辅助治疗显著提高了病理缓解率（pCR）。此外，在帕博利珠单抗新辅助治疗后的辅助治疗阶段，继续使用帕博利珠单抗显著增加了无事件生存（EFS）的获益。

KEYNOTE-355研究旨在评估帕博利珠单抗与化疗（白蛋白紫杉醇或紫杉醇或吉西他滨）联合应用相对于一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）转移性三阴性乳腺癌的疗效。研究结果表明，与化疗单药相比，帕博利珠单抗联合化疗显著延长了PD-L1 CPS≥10患者的生存时间（OS）（23.0 vs 16.1个月）。同时，帕博利珠单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）为52.7%，中位缓解持续时间为12.8个月，而化疗单药组的ORR为40.8%，中位缓解持续时间为7.3个月。


阿替利珠单抗联合化疗

IMpassion031是一项探讨PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与化疗联合应用在早期三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗中疗效的III期临床研究。在2023年ESMO BC大会上，最终分析结果被宣布：DFS和OS曲线呈现明显的分离趋势，表明某种程度的潜在益处，然而，由于参与患者数量较少，无法进行统计学分析。


特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇

TORCHLIGHT研究是一项III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇作为首次治疗IV期或复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效。中期分析结果表明，相对于单独使用白蛋白紫杉醇，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇显著延长了PD-L1阳性患者的无进展生存期（PFS），并且未观察到新的安全性问题。详细的研究数据已在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告的方式进行了呈现。


03双免治疗


纳武利尤单抗联合伊匹木单抗

在Ⅱ期的BELLINI研究中，共有31名Ⅰ-Ⅲ期TNBC患者被纳入，分为两组接受新辅助治疗：一组接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab），另一组接受纳武利尤单抗+低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）（1 mg/kg）。根据2022年ESMO大会的初步结果报告，治疗4周后，7/31（23%）患者出现了明显的部分缓解（PR），其中接受纳武利尤单抗治疗的患者中有3/16例（19%）达到PR，接受纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗治疗的患者中有4/15例（27%）达到PR。在接受免疫治疗后进行手术的3名患者中，有1名达到完全病理缓解（pCR），另外1名接近pCR。总体来说，安全性方面是可控的，只有6%的患者出现了3～4级不良事件。


04免疫联合靶向治疗

尽管TNBC缺乏明确的靶点，但越来越多的靶点和相应的靶向药物正在逐渐涌现，其中包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路抑制剂、雄激素受体抑制剂、滋养层细胞膜抗原2（TROP2）、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂、热休克蛋白90（HSP90）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、肿瘤疫苗、溶瘤病毒以及过继免疫疗法（TIL、CAR-T）等。因此，探索免疫联合靶向治疗将是未来研究的重点方向。


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参考资料：

1.Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387（3）:217-226.

2.Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386（6）:556-567.

3.https://clinicaltrials.gov/



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