核心要点

  • 一项多中心、开放标签Ⅲ期队列研究共纳入66例患者接受治疗：所有患者经万古霉素预处理后，通过直肠给予MaaT013，按方案于第1、5、10天各给药1次，病情复发时可追加第4剂。
  • 经独立评审委员会确认，患者第28天胃肠道客观缓解率（GI-ORR）达62.1%，显著高于22%的历史阈值（P<0.0001）；独立评审与研究者评估结果一致性高，全器官客观缓解率达63.6%。
  • 疗效兼具深度与持久性：完全缓解率为38%；第56天胃肠道客观缓解率维持率达47%，3个月时维持率为44%，且缓解病例以完全缓解为主。
  • 生存获益与治疗缓解呈显著相关性：第28天达到胃肠道缓解的患者，6个月和12个月总生存率（OS）分别为76%和68%；未缓解患者的两个时间点总生存率均仅为28%。
  • 治疗相关不良事件发生率为29%，主要包括便秘、腹痛、感染性休克等；高血流感染率与患者严重黏膜损伤、既往免疫抑制治疗相关；仅1例死亡被判定与治疗相关。
Ⅲ期研究结果显示，对于糖皮质激素与鲁索利替尼治疗均失败的患者，粪便微生物组疗法可实现62%的胃肠道缓解率及54%的1年生存率。
在西班牙马德里举行的第52届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会上，巴黎索邦大学血液科Florent Malard教授公布了Ⅲ期ARES试验（NCT04769895）的最终结果。该研究表明，同种异体粪便微生物组药物MaaT013在治疗累及胃肠道的难治性急性移植物抗宿主病（GI-aGVHD）患者时，其缓解率与生存数据均显著优于历史对照。

Malard教授在报告中表示：“我们采用微生物组疗法MaaT013，在这一临床预后极差的患者群体中，实现了深度且持久的治疗缓解，并将其转化为良好的总生存获益。”

急性胃肠道移植物抗宿主病

临床需求亟待满足

胃肠道急性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后的严重并发症，由供体T细胞攻击宿主组织引发。糖皮质激素是目前的标准一线治疗方案，鲁索利替尼（Jakafi）已获批用于治疗激素难治性患者，但二线及以上治疗目前尚无获批疗法。
现有最佳非标准疗法疗效有限，接受三线治疗的患者中位总生存期仅为86天，12个月生存率约为29%。
MaaT013由MaaT Pharma公司研发，是一种高丰度、高多样性的混合同种异体粪便微生物组制剂，每剂含活菌不少于1.35×10¹¹个。该药物以150mL混悬液形式经直肠给药，常规给药方案为第1、5、10天各1剂；第28天缓解后出现复发的患者，可追加第4剂。

试验设计与入组人群

ARES试验是一项多中心、开放标签Ⅲ期临床研究，入组人群为2~4级胃肠道急性移植物抗宿主病患者，均对糖皮质激素治疗难治，且对鲁索利替尼治疗难治或不耐受。
排除标准包括：巨细胞病毒性结肠炎、合并慢性移植物抗宿主病、超急性移植物抗宿主病、活动性未控制感染。所有患者在接受MaaT013治疗前，均需接受万古霉素预处理，为肠道微生物组重建创造有利条件。
本次研究共筛选90例患者，其中66例至少接受1剂MaaT013治疗，构成完整分析集。入组患者基线特征如下：
  • 中位年龄55.5岁，男性占比53%；
  • 58%的患者为3级急性移植物抗宿主病，33%为4级；
  • 所有患者均对鲁索利替尼难治，86%对糖皮质激素难治；
  • 77%的患者仅累及下消化道，88%为经典型急性移植物抗宿主病；
  • 92%的患者完成至少2剂治疗，80%完成全部3剂治疗；
  • 灌肠后药物中位保留时间为124分钟，平均保留时间为151.6分钟。

主要研究终点达成

该研究成功达到主要终点：经独立评审委员会（IRC）评估，患者第28天胃肠道客观缓解率（GI-ORR）为62.1%，显著高于预设的22%历史对照阈值（P<0.0001）。
独立评审与研究者评估结果高度一致：第28天胃肠道客观缓解率一致率达96.4%，全器官客观缓解率一致率达94.5%。
治疗缓解深度优异：第28天完全缓解率为38%，非常好的部分缓解率为20%；全器官客观缓解率达63.6%。
疗效具有良好持久性：
  • 第56天胃肠道客观缓解率维持率：47.0%；
  • 3个月胃肠道客观缓解率维持率：44%；
  • 12个月胃肠道缓解累积丢失率：20%；
  • 6个月全器官缓解累积丢失率：26%。

缓解与生存获益直接相关

在这一历史预后极差的患者群体中，总生存数据表现尤为突出。中位随访344.5天，患者中位总生存期尚未达到；6个月总生存率为59%，12个月总生存率为54%，远优于同类三线治疗人群既往报道的约15%的12个月生存率。
生存获益与治疗缓解呈显著相关性：
  • 第28天达到胃肠道缓解的患者：6个月总生存率为76%，12个月总生存率为68%；
  • 未达到缓解的患者：两个时间点的总生存率均仅为28%（log-rank P<0.0001）。
研究期间共有29例（44%）患者死亡，主要死亡原因包括：
  • 严重感染（13例）；
  • 疾病进展（5例）；
  • 全身状况恶化（4例）；
  • 直肠出血（2例）；
  • 基础肿瘤复发（2例）；
  • 脑出血、心搏呼吸骤停各1例。

脆弱人群中安全性可控

治疗相关不良事件发生率为29%，最常见的不良事件包括：
  • 便秘（7.6%）；
  • 腹痛、感染性休克（各4.5%）。
患者总体细菌血流感染率为51%，该现象主要源于患者严重免疫低下、肠道黏膜受损，而非治疗直接导致。
Malard教授指出：“这类感染事件确实令人担忧，但必须明确的是，这些胃肠道移植物抗宿主病患者已接受过糖皮质激素、鲁索利替尼等治疗，即便不使用微生物组疗法，也极易发生败血症与细菌易位。”
患者整体严重不良事件发生率为80%，多数与基础移植物抗宿主病相关。仅7例患者出现8项治疗相关严重不良事件，其中1例死亡被判定与MaaT013治疗相关。
研究者认为，该疗法的整体安全性符合免疫低下、多线治疗、黏膜损伤、高感染风险这一患者群体的预期，获益风险比良好。

研究结论

MaaT013的缓解率与生存数据证实其具有优异的获益风险比，有望成为首个用于治疗难治性急性移植物抗宿主病的微生物组基础疗法。